Effect of Aurora Kinase A Expression on Biochemical Cure in Patients after Medullary Thyroid Cancer Resection

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0883

Abstract

Abstract:

Background

The relationship between aurora kinase A (Aurora A) expression level in the medullary thyroid carcinoma (MTC) tissue and the clinicopathological characteristics and biochemical cure of patients remains unclear.

Objective

To analyze the relationship between Aurora A expression level in medullary thyroid tissue and the clinicopathological characteristics of patients, to further analyze the risk factors for biochemical cure and clarify the correlation between Aurora A expression and biochemical cure.

Methods

A total of 90 patients with MTC who were hospitalized with MTC resection in the Department of Head and Neck Oncology, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital from February 2011 to July 2019 were enrolled, the clinical data of the patients were collected, and Aurora A expression level in the tissues was detected by immunohistochemical detection, and the influencing factors of biochemical cure of MTC patients were explored by multivariate Logistic regression model.

Results

62 patients with high Aurora A expression level and 28 patients with low Aurora A expression were included, 40 patients achieved biochemical cure and 18 patients experienced recurrence. There were significant differences in gender, maximum tumor length, T stage, N stage, AJCC8th clinical stage, biochemical cure, and recurrence between patients with high Aurora A expression level and low Aurora A expression level (P<0.05). There were significant differences in gender, number of lesions, T stage, N stage, AJCC8th clinical stage, and Aurora A expression level between biochemically cured patients and those who were not biochemically cured (P<0.05). Multiple lesions〔OR=3.18, 95%CI (1.01, 9.97), P=0.047〕, T staging as T₃/T₄〔OR=3.69, 95%CI (1.05, 12.93), P=0.042〕, and high Aurora A expression level〔OR=3.22, 95%CI (1.07, 9.74), P=0.038〕were the influencing factors of biochemical cure in patients with MTC.

Conclusion

High Aurora A expression level is associated with tumor invasion of MTC, and the expression level of Aurora A can influence the biochemical cure in patients with MTC.

Key words: Thyroid tumors, Carcinoma, medullary, Aurora kinase A, Prognosis, Cohort studies, Biochemical cure, Root cause analysis

摘要：

背景

甲状腺髓样癌（MTC）组织中极光激酶A（Aurora A）的表达水平与患者临床病理特征及生化治愈的关系尚不明确。

目的

分析MTC组织中Aurora A表达情况与患者临床病理特征的关系，进一步分析生化治愈的危险因素，明确Aurora A表达与生化治愈的相关性。

方法

选取2011年2月—2019年7月于天津医科大学肿瘤医院甲状腺头颈部肿瘤科就诊住院并行肿瘤切除的MTC患者90例，收集患者的临床资料，并通过免疫组化检测患者组织Aurora A的表达水平，采用多因素Logistic回归分析MTC患者获得生化治愈的影响因素。

结果

纳入患者Aurora A高表达62例，Aurora A低表达28例；40例患者实现生化治愈，18例患者出现复发。Aurora A高表达患者的性别、最大肿瘤长径、T分期、N分期、美国癌症联合委员会第8版分期指南（AJCC8th）临床分期、生化治愈情况、复发情况与Aurora A低表达患者比较，差异有统计学意义（P<0.05）。生化治愈患者的性别、病灶数量、T分期、N分期、AJCC8th临床分期、Aurora A表达情况与未生化治愈的患者比较，差异有统计学意义（P<0.05）。多发病灶〔OR=3.18，95%CI（1.01，9.97），P=0.047〕、T₃/T₄分期〔OR=3.69，95%CI（1.05，12.93），P=0.042〕、Aurora A高表达〔OR=3.22，95%CI（1.07，9.74），P=0.038〕是MTC患者生化治愈的影响因素。

结论

Aurora A高表达与MTC肿瘤侵袭有关，并且Aurora A水平能影响患者是否获得生化治愈。

关键词: 甲状腺肿瘤, 癌，髓样, 极光激酶A, 预后, 队列研究, 生化治愈, 影响因素分析

ZHAO Zewei,KANG Ning,GUO Fengli, et al. Effect of Aurora Kinase A Expression on Biochemical Cure in Patients after Medullary Thyroid Cancer Resection[J]. Chinese General Practice, 2023, 26(20): 2508-2512. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0883.
赵泽玮,康宁,郭丰丽等. 极光激酶A表达对甲状腺髓样癌切除术后患者生化治愈的影响作用研究[J]. 中国全科医学, 2023, 26(20): 2508-2512. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0883.

Figures/Tables 4

References 28

[1]	ROMEI C, CIAMPI R, ELISEI R. A comprehensive overview of the role of the RET proto-oncogene in thyroid carcinoma[J]. Nat Rev Endocrinol，2016，12(4):192-202. DOI：10.1038/nrendo.2016.11.
[2]	PHAY J E, SHAH M H. Targeting RET receptor tyrosine kinase activation in cancer[J]. Clin Cancer Res，2010，16(24):5936-5941. DOI：10.1158/1078-0432.ccr-09-0786.
[3]	MOLEY J F. Medullary thyroid carcinoma：management of lymph node metastases[J]. J Natl Compr Canc Netw，2010，8(5):549-556. DOI：10.6004/jnccn.2010.0042.
[4]	陶子夏，丁政，邓先兆，等. 甲状腺髓样癌术后复发的外科诊治策略[J]. 临床外科杂志，2022，30(3):213-215. DOI：10.3969/j.issn.1005-6483.2022.03.005.
[5]	ROWLAND K J, JIN L X, MOLEY J F. Biochemical cure after reoperations for medullary thyroid carcinoma：a meta-analysis[J]. Ann Surg Oncol，2015，22(1):96-102. DOI：10.1245/s10434-014-4102-y.
[6]	MARUMOTO T, ZHANG D, SAYA H. Aurora-a - a guardian of poles[J]. Nat Rev Cancer，2005，5(1):42-50. DOI：10.1038/nrc1526.
[7]	LEE J W, PARAMESWARAN J, SANDOVAL-SCHAEFER T，et al. Combined aurora kinase A （AURKA） and WEE1 inhibition demonstrates synergistic antitumor effect in squamous cell carcinoma of the head and neck[J]. Clin Cancer Res，2019，25(11):3430-3442. DOI：10.1158/1078-0432.ccr-18-0440.
[8]	WHATELY K M, VORONKOVA M A, MASKEY A，et al. Nuclear Aurora-a kinase-induced hypoxia signaling drives early dissemination and metastasis in breast cancer：implications for detection of metastatic tumors[J]. Oncogene，2021，40(37):5651-5664. DOI：10.1038/s41388-021-01969-1.
[9]	ZHENG X, CHI J, ZHI J，et al. Aurora-A-mediated phosphorylation of LKB1 compromises LKB1/AMPK signaling axis to facilitate NSCLC growth and migration[J]. Oncogene，2018，37(4):502-511. DOI：10.1038/onc.2017.354.
[10]	PARRILLA A, BARBER M, MAJEM B，et al. Aurora Borealis （Bora），which promotes Plk1 activation by aurora A，has an oncogenic role in ovarian cancer[J]. Cancers：Basel，2020，12(4):E886. DOI：10.3390/cancers12040886.
[11]	LIU W, LU Y, CHAI X，et al. Antitumor activity of TY-011 against gastric cancer by inhibiting Aurora A，Aurora B and VEGFR2 kinases[J]. J Exp Clin Cancer Res，2016，35(1):183. DOI：10.1186/s13046-016-0464-2.
[12]	YAN M, WANG C, HE B，et al. Aurora-a kinase：a potent oncogene and target for cancer therapy[J]. Med Res Rev，2016，36(6):1036-1079. DOI：10.1002/med.21399.
[13]	LI Y, LI X, PU J，et al. C-myc is a major determinant for antitumor activity of aurora A kinase inhibitor MLN8237 in thyroid cancer[J]. Thyroid，2018，28(12):1642-1654. DOI：10.1089/thy.2018.0183.
[14]	WELLS S A, ASA S L, DRALLE H，et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma[J]. Thyroid，2015，25(6):567-610. DOI：10.1089/thy.2014.0335.
[15]	张诠，杨传盛，郭朱明，等. 甲状腺髓样癌预后影响因素分析[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2008，43(12):939-943. DOI：10.3321/j.issn:1673-0860.2008.12.015.
[16]	ZHOU H, KUANG J, ZHONG L，et al. Tumour amplified kinase STK15/BTAK induces centrosome amplification，aneuploidy and transformation[J]. Nat Genet，1998，20(2):189-193. DOI：10.1038/2496.
[17]	BRIASSOULI P, CHAN F, SAVAGE K，et al. Aurora-a regulation of nuclear factor-kappaB signaling by phosphorylation of IkappaBalpha[J]. Cancer Res，2007，67(4):1689-1695. DOI：10.1158/0008-5472.can-06-2272.
[18]	MAZZERA L, LOMBARDI G, ABELTINO M，et al. Aurora and IKK kinases cooperatively interact to protect multiple myeloma cells from Apo2L/TRAIL[J]. Blood，2013，122(15):2641-2653. DOI：10.1182/blood-2013-02-482356.
[19]	YANG H, HE L, KRUK P，et al. Aurora-a induces cell survival and chemoresistance by activation of Akt through a p53-dependent manner in ovarian cancer cells[J]. Int J Cancer，2006，119(10):2304-2312. DOI：10.1002/ijc.22154.
[20]	XU D R, HUANG S, LONG Z J，et al. Inhibition of mitotic kinase Aurora suppresses Akt-1 activation and induces apoptotic cell death in all-trans retinoid acid-resistant acute promyelocytic leukemia cells[J]. J Transl Med，2011，9:74. DOI：10.1186/1479-5876-9-74.
[21]	TUCCILLI C, BALDINI E, PRINZI N，et al. Preclinical testing of selective Aurora kinase inhibitors on a medullary thyroid carcinoma-derived cell line[J]. Endocrine，2016，52(2):287-295. DOI：10.1007/s12020-015-0700-0.
[22]	CUPISTI K, WOLF A, RAFFEL A，et al. Long-term clinical and biochemical follow-up in medullary thyroid carcinoma：a single institution's experience over 20 years[J]. Ann Surg，2007，246(5):815-821. DOI：10.1097/sla.0b013e31813e66b9.
[23]	中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会（CATO）. 甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识（2017版）[J]. 中国肿瘤临床，2018，45(1):7-13. DOI：10.3969/j.issn.1000-8179.2018.01.265.
[24]	MOMIN S, CHUTE D, BURKEY B，et al. Prognostic variables affecting primary treatment outcome for medullary thyroid cancer[J]. Endocr Pract，2017，23(9):1053-1058. DOI：10.4158/ep161684.or.
[25]	MACHENS A, LORENZ K, DRALLE H. Prediction of biochemical cure in patients with medullary thyroid cancer[J]. Br J Surg，2020，107(6):695-704. DOI：10.1002/bjs.11444.
[26]	朱玉懿，张琬琛，李秀萍，等. 甲状腺髓样癌生化复发预后的Meta分析及预测术后结构复发的降钙素最佳临界值确定[J]. 肿瘤研究与临床，2022，34(5):375-381.
[27]	MATHIESEN J S, KROUSTRUP J P, VESTERGAARD P，et al. Survival and long-term biochemical cure in medullary thyroid carcinoma in Denmark 1997-2014：a nationwide study[J]. Thyroid，2019，29(3):368-377. DOI：10.1089/thy.2018.0564.
[28]	JUNG K Y, KIM S M, YOO W S，et al. Postoperative biochemical remission of serum calcitonin is the best predictive factor for recurrence-free survival of medullary thyroid cancer：a large-scale retrospective analysis over 30 years[J]. Clin Endocrinol：Oxf，2016，84(4):587-597. DOI：10.1111/cen.12852.

临床资料	Aurora A低表达（n=28）	Aurora A高表达（n=62）	χ²值	P值
性别			4.147	0.042
男	8（28.6）	32（51.6）
女	20（71.4）	30（48.4）
年龄			3.223	0.073
<50岁	17（60.7）	25（40.3）
≥50岁	11（39.3）	37（59.7）
病灶位置^a			0.442	0.506
单侧	23（85.2）	55（88.7）
双侧	4（14.8）	6（9.7）
病灶数量			0.484	0.487
单发	21（96.4）	42（50.8）
多发	7（3.6）	20（49.2）
腺外侵犯^b			17.587	<0.001
有	1（3.6）	30（48.4）
无	27（96.4）	31（50.0）
最大肿瘤直径			5.214	0.022
≤2 cm	22（78.6）	33（53.2）
>2 cm	6（21.4）	29（46.8）
T分期			16.540	<0.001
T₁/T₂	25（80.8）	27（53.8）
T₃/T₄	3（19.2）	35（46.2）
N分期			6.184	0.045
N₀	16（57.2）	21（33.9）
N_1a	6（21.4）	11（17.7）
N_1b	6（21.4）	30（48.4）
AJCC 8th临床分期			8.266	0.004
Ⅰ/Ⅱ	16（50.8）	15（3.8）
Ⅲ/Ⅳ	12（49.2）	47（96.2）
生化治愈			11.986	0.001
是	20（71.4）	20（32.3）
否	8（28.6）	42（67.7）
复发			4.199	0.040
是	2（7.1）	16（25.8）
否	26（92.9）	46（74.2）

临床资料	Aurora A低表达（n=28）	Aurora A高表达（n=62）	χ²值	P值
性别			4.147	0.042
男	8（28.6）	32（51.6）
女	20（71.4）	30（48.4）
年龄			3.223	0.073
<50岁	17（60.7）	25（40.3）
≥50岁	11（39.3）	37（59.7）
病灶位置^a			0.442	0.506
单侧	23（85.2）	55（88.7）
双侧	4（14.8）	6（9.7）
病灶数量			0.484	0.487
单发	21（96.4）	42（50.8）
多发	7（3.6）	20（49.2）
腺外侵犯^b			17.587	<0.001
有	1（3.6）	30（48.4）
无	27（96.4）	31（50.0）
最大肿瘤直径			5.214	0.022
≤2 cm	22（78.6）	33（53.2）
>2 cm	6（21.4）	29（46.8）
T分期			16.540	<0.001
T₁/T₂	25（80.8）	27（53.8）
T₃/T₄	3（19.2）	35（46.2）
N分期			6.184	0.045
N₀	16（57.2）	21（33.9）
N_1a	6（21.4）	11（17.7）
N_1b	6（21.4）	30（48.4）
AJCC 8th临床分期			8.266	0.004
Ⅰ/Ⅱ	16（50.8）	15（3.8）
Ⅲ/Ⅳ	12（49.2）	47（96.2）
生化治愈			11.986	0.001
是	20（71.4）	20（32.3）
否	8（28.6）	42（67.7）
复发			4.199	0.040
是	2（7.1）	16（25.8）
否	26（92.9）	46（74.2）

临床资料	生化治愈患者（n=40）	未生化治愈患者（n=50）	χ²值	P值
性别			4.160	0.041
男	13（32.5）	27（54.0）
女	27（67.5）	23（46.0）
年龄			0.502	0.479
<50岁	17（42.5）	25（50.0）
≥50岁	23（57.5）	25（50.0）
病灶位置^a			1.123	0.289
单侧	37（92.5）	41（82.0）
双侧	3（7.5）	7（14.0）
病灶数量			5.357	0.021
单发	33（82.5）	30（60.0）
多发	7（17.5）	20（40.0）
腺外侵犯^b			1.882	0.170
有	17（42.5）	14（28.0）
无	23（57.5）	35（70.0）
最大肿瘤直径			2.394	0.122
≤2 cm	28（70.0）	27（54.0）
>2 cm	12（30.0）	23（46.0）
T分期			14.575	<0.001
T₁/T₂	32（80.0）	20（40.0）
T₃/T₄	8（20.0）	30（60.0）
N分期			6.264	0.044
N₀	22（55.0）	15（30.0）
N_1a	7（17.5）	10（20.0）
N_1b	11（27.5）	25（50.0）
AJCC 8th临床分期			6.556	0.010
Ⅰ/Ⅱ	20（50.0）	12（24.0）
Ⅲ/Ⅳ	20（50.0）	38（76.0）
Aurora A表达情况			11.986	0.001
低表达	20（50.0）	8（16.0）
高表达	20（50.0）	42（84.0）
复发			2.531	0.112
是	35（87.5）	37（74.0）
否	5（12.5）	13（26.0）

临床资料	生化治愈患者（n=40）	未生化治愈患者（n=50）	χ²值	P值
性别			4.160	0.041
男	13（32.5）	27（54.0）
女	27（67.5）	23（46.0）
年龄			0.502	0.479
<50岁	17（42.5）	25（50.0）
≥50岁	23（57.5）	25（50.0）
病灶位置^a			1.123	0.289
单侧	37（92.5）	41（82.0）
双侧	3（7.5）	7（14.0）
病灶数量			5.357	0.021
单发	33（82.5）	30（60.0）
多发	7（17.5）	20（40.0）
腺外侵犯^b			1.882	0.170
有	17（42.5）	14（28.0）
无	23（57.5）	35（70.0）
最大肿瘤直径			2.394	0.122
≤2 cm	28（70.0）	27（54.0）
>2 cm	12（30.0）	23（46.0）
T分期			14.575	<0.001
T₁/T₂	32（80.0）	20（40.0）
T₃/T₄	8（20.0）	30（60.0）
N分期			6.264	0.044
N₀	22（55.0）	15（30.0）
N_1a	7（17.5）	10（20.0）
N_1b	11（27.5）	25（50.0）
AJCC 8th临床分期			6.556	0.010
Ⅰ/Ⅱ	20（50.0）	12（24.0）
Ⅲ/Ⅳ	20（50.0）	38（76.0）
Aurora A表达情况			11.986	0.001
低表达	20（50.0）	8（16.0）
高表达	20（50.0）	42（84.0）
复发			2.531	0.112
是	35（87.5）	37（74.0）
否	5（12.5）	13（26.0）

变量	β	SE	Wald χ²值	P值	OR值	95%CI
性别（以男性为参照）
女性	-0.529	0.538	0.966	0.326	0.59	（0.21，1.69）
病灶数量（以单发为参照）
多发	1.156	0.583	3.928	0.047	3.18	（1.01，9.97）
T分期（以T₁/T₂为参照）
T₃/T₄	1.305	0.640	4.154	0.042	3.69	（1.05，12.93）
N分期（以N₀为参照）
N_1a	1.141	1.066	1.147	0.284	3.13	（0.39，25.30）
N_1b	1.059	0.969	1.195	0.274	2.89	（0.43，19.28）
AJCC 8th临床分期（以Ⅰ/Ⅱ为参照）
Ⅲ/Ⅳ	-0.900	1.088	0.685	0.408	0.41	（0.05，3.43）
Aurora-A是否高表达（以否为参照）
是	1.171	0.564	4.310	0.038	3.22	（1.07，9.74）