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去泛素化修饰在衰老相关疾病中的研究进展
徐林慧, 李鹏飞, 吴苗苗, 康丽华, 季敏, 俞莹, 管怀进
中国全科医学    2025, 28 (09): 1143-1155.   DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0357
摘要   (200 HTML21 PDF(pc) (2553KB)(97)  

去泛素化修饰是由去泛素化酶(DUBs)介导的一类重要的蛋白质翻译后修饰,其主要机制是DUBs与泛素化靶蛋白相互作用,切割或去除靶蛋白的泛素链,进而恢复蛋白的表达水平和功能活性。本文系统性地综述了去泛素化修饰在衰老相关疾病中的最新研究进展,涵盖了DUBs的种类、DUBs在细胞衰老中的作用,以及不同机制对衰老相关疾病的调控,并总结了针对DUBs小分子药物开发以及相关机制的研究进展。本文表明,随着机体的衰老,蛋白更新功能减慢、氧化损伤等因素导致泛素化蛋白累积等,进而细胞出现功能障碍。DUBs通过调节衰老细胞的蛋白质稳态、线粒体功能、细胞周期等机制,在衰老相关疾病中发挥重要且复杂的调控作用。


化合物名称(抑制剂) 靶向DUB 目前临床阶段 相关分子机制 参考文献
YCH2823 USP7 临床前期 p53-p21信号通路 [138]
P22077 USP7 临床前期 DNA损伤反应、NF-κB信号通路 [139]
Compound 41 USP7 临床前期 p53-p21信号通路 [140]
LDN-57444 UCH-L1 临床前期 调节氧化应激和线粒体功能 [141]
Compound-1/2 UCH-L1 临床前期 抗纤维化 [128]
6RK73、8RK64 UCH-L1 临床前期 细胞穿透探针与UCHL1活性位点结合 [142]
b-AP15 USP14、UCH-L5 临床前期 蛋白酶体活性、线粒体功能等 [143144145]
VLX1570 USP14、UCH-L5 临床前期(1/2阶段终止) 调节蛋白酶体活性 [146147]
IU1 USP14 临床前期 与USP14催化结构域结合抑制其活性 [148]
WP1130 USP9x 临床前期 p53-p21信号通路 [149]
ST-539、FT385、MF094 USP30 临床前期 诱导线粒体自噬 [150151152]
MTX652 USP30 临床试验 诱导线粒体自噬 [153]
Spautin-1及其类似物 USP13 临床前期 增加蛋白酶体活性 [154]
compound 61 OTUB1、USP8 临床前期 抗增殖 [155]
PR-619 广谱抑制剂 临床前期 p53-p21信号通路、蛋白质稳态 [156]
gTE(激动剂) A20 临床前期 抑制NF-kB通路 [157]
Farrerol(激动剂) UCH-L3 临床前期 促进DNA修复和重编程 [158]
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表1

靶向DUB的小分子化合物

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