非苯二氮䓬类药物治疗失眠共病睡眠呼吸暂停的临床效果评价研究新进展

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0133

摘要/Abstract

摘要： 失眠共病睡眠呼吸暂停（COMISA）是一种高患病率的临床综合征，其特点是同时伴有失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停，且相比单独失眠或睡眠呼吸暂停（OSA）患者，其导致的日间功能和生活质量的损害更为严重。非苯二氮类药物（NBZDs）可改善失眠症状、提高睡眠质量，是治疗失眠的一线用药，但因其可能会增加呼吸暂停低通气指数（AHI）和恶化OSA严重程度而不推荐用于OSA治疗。目前，NBZDs对COMISA的治疗效果尚不明确，还有待深入研究。因此，本文采用系统回顾的方式，整理了OSA和COMISA患者使用NBZDs的相关文献，分析NBZDs对AHI、氧减指数、睡眠质量等多个指标的影响，评价了佐匹克隆、右佐匹克隆、唑吡坦及扎来普隆等药物治疗的临床效果及安全性，旨在为COMISA患者如何合理使用NBZDs提供借鉴。

关键词: 失眠共病睡眠呼吸暂停, 佐匹克隆, 右佐匹克隆, 唑吡坦, 扎来普隆, 综述

Abstract:

Comorbid insomnia and sleep apnea is a highly prevalent disorder characterized by both insomnia and sleep apnea, leading to more severe impairment of daytime function and quality of life than in patients with either insomnia or obstructive sleep apnea (OSA) alone. Non-benzodiazepine drugs (NBZDs) are frontline medications for insomnia treatment, as they can improve insomnia symptoms and enhance sleep quality. However, they are not recommended for OSA treatment due to their potential to increase the apnea-hypopnea index (AHI) and worsen the severity of sleep-disordered breathing. Currently, the therapeutic effects of NBZDs on COMISA are not well-established and require further investigation. Therefore, this article adopts a systematic review approach to compile relevant literature on the use of NBZDs in patients with OSA and COMISA, analyzing the impact of NBZDs on various indicators such as AHI, oxygen desaturation index, and sleep quality. It evaluates the clinical efficacy and safety of medications including zopiclone, eszopiclone, zolpidem, and zaleplon in the treatment of COMISA, aiming to provide guidance on the rational use of NBZDs for these patients.

Key words: Comorbid insomnia and sleep apnea, Zopiclone, Eszopiclone, Zolpidem, Zaleplon, Review

中图分类号:

R 741 R 563.8

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图/表 4

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药物	第一作者	发表时间（年）	样本量（例）	BMI（kg/m²）	年龄（岁）	研究方法	研究对象	干预措施
药物	第一作者	发表时间（年）	样本量（例）	对照组/试验组	对照组/试验组	研究方法	研究对象	干预措施
佐匹克隆	CARTER^[18]	2016	12	28（26，33）	49±3	随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验	OSA患者[AHI（41±8）次/h]	佐匹克隆7.5 mg或安慰剂2个晚上交叉，洗脱期1周
佐匹克隆	CARTER^[19]	2020	28	29±5	45±13	随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验	低至中度觉醒阈值，无严重夜间低氧血症，AHI（29±20）次/h的OSA患者	佐匹克隆15 mg或安慰剂2个晚上交叉，洗脱期1周
右佐匹克隆	ECKERT^[20]	2011	17	33±2	45±4	随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验	SaO₂>70%，AHI（31±5）次/h的OSA患者	右佐匹克隆3 mg或安慰剂2个晚上交叉，洗脱期1周
右佐匹克隆	EDWARDS^[22]	2016	20	31.6±1.4	50.9±2.6	随机、单盲、安慰剂对照、交叉试验	PSQI（6.1±0.8）分，AHI>10次/h的OSA患者	右佐匹克隆3 mg联合吸氧（FIO₂=0.4）或安慰剂空气条件下2个晚上交叉，洗脱期1周
右佐匹克隆	LETTIERI^[24]	2008	226	31.0±5.2/ 29.6±4.5^a	44.3±10.0	随机、前瞻性、双盲、安慰剂对照、单中心	疑似睡眠呼吸障碍而需进行诊断性多导睡眠监测（PSG）或已诊断睡眠呼吸障碍接受CPAP滴定治疗的患者	右佐匹克隆3 mg或安慰剂3个晚上干预
右佐匹克隆	ROSENBERG^[25]	2007	21	32/42.1 （男/女）	35~64	随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验、双中心	AHI（17.2±8.8）次/h，接受CPAP治疗3个月以上的OSA患者	右佐匹克隆3 mg或安慰剂2个晚上交叉，洗脱期5~7 d
右佐匹克隆	LETTIERI^[23]	2009	98		44.9±6.7	随机、双盲、安慰剂对照、单中心	未进行过CPAP的OSA患者[平均AHI为（29.2±24.3）次/h，其中轻度占24.1%，中度占26.5%，重度占49.4%]	右佐匹克隆3 mg或安慰剂14个晚上干预，随访24周
唑吡坦	MESSINEO^[26]	2020	19	29.4±4.5	47±12	随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验	AHI>10次/h，轻中度唤醒阈值>-25 cmH₂O，夜间最低SaO₂>70%的OSA患者，ISI（5±4）分	唑吡坦10 mg或安慰剂2个晚上交叉，洗脱期1周
唑吡坦	CIRIGNOTTA^[27]	1988	12		49	随机、双盲、交叉试验	轻度OSA患者	唑吡坦20 mg或氟西泮30 mg或安慰剂，3个晚上交叉，洗脱期为6 d
唑吡坦	CARBERRY^[28]	2019	12	27±5	48±14	预试验	OSA患者（AHI≥10次/h）	唑吡坦10 mg
唑吡坦	BERRY^[30]	2006	16	36.1±4.8	49.4±12.4	随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验	重度OSA患者（AHI>30次/h）CPAP治疗>6个月的OSA患者，3年内无镇静催眠类药物服用史	连续3周，第1晚测压力水平，第2晚、第3晚睡前20 min，服用唑吡坦10 mg或安慰剂，随机给药
扎来普隆	PARK^[32]	2013	134	36.9±9.2/ 35.2±8.2	47.7±10.6/ 51.5±11.6^a	随机、安慰剂对照、双盲	CPAP治疗的OSA患者	扎来普隆10 mg或安慰剂

药物	第一作者	发表时间（年）	样本量（例）	BMI（kg/m²）	年龄（岁）	研究方法	研究对象	干预措施
药物	第一作者	发表时间（年）	样本量（例）	对照组/试验组	对照组/试验组	研究方法	研究对象	干预措施
佐匹克隆	CARTER^[18]	2016	12	28（26，33）	49±3	随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验	OSA患者[AHI（41±8）次/h]	佐匹克隆7.5 mg或安慰剂2个晚上交叉，洗脱期1周
佐匹克隆	CARTER^[19]	2020	28	29±5	45±13	随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验	低至中度觉醒阈值，无严重夜间低氧血症，AHI（29±20）次/h的OSA患者	佐匹克隆15 mg或安慰剂2个晚上交叉，洗脱期1周
右佐匹克隆	ECKERT^[20]	2011	17	33±2	45±4	随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验	SaO₂>70%，AHI（31±5）次/h的OSA患者	右佐匹克隆3 mg或安慰剂2个晚上交叉，洗脱期1周
右佐匹克隆	EDWARDS^[22]	2016	20	31.6±1.4	50.9±2.6	随机、单盲、安慰剂对照、交叉试验	PSQI（6.1±0.8）分，AHI>10次/h的OSA患者	右佐匹克隆3 mg联合吸氧（FIO₂=0.4）或安慰剂空气条件下2个晚上交叉，洗脱期1周
右佐匹克隆	LETTIERI^[24]	2008	226	31.0±5.2/ 29.6±4.5^a	44.3±10.0	随机、前瞻性、双盲、安慰剂对照、单中心	疑似睡眠呼吸障碍而需进行诊断性多导睡眠监测（PSG）或已诊断睡眠呼吸障碍接受CPAP滴定治疗的患者	右佐匹克隆3 mg或安慰剂3个晚上干预
右佐匹克隆	ROSENBERG^[25]	2007	21	32/42.1 （男/女）	35~64	随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验、双中心	AHI（17.2±8.8）次/h，接受CPAP治疗3个月以上的OSA患者	右佐匹克隆3 mg或安慰剂2个晚上交叉，洗脱期5~7 d
右佐匹克隆	LETTIERI^[23]	2009	98		44.9±6.7	随机、双盲、安慰剂对照、单中心	未进行过CPAP的OSA患者[平均AHI为（29.2±24.3）次/h，其中轻度占24.1%，中度占26.5%，重度占49.4%]	右佐匹克隆3 mg或安慰剂14个晚上干预，随访24周
唑吡坦	MESSINEO^[26]	2020	19	29.4±4.5	47±12	随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验	AHI>10次/h，轻中度唤醒阈值>-25 cmH₂O，夜间最低SaO₂>70%的OSA患者，ISI（5±4）分	唑吡坦10 mg或安慰剂2个晚上交叉，洗脱期1周
唑吡坦	CIRIGNOTTA^[27]	1988	12		49	随机、双盲、交叉试验	轻度OSA患者	唑吡坦20 mg或氟西泮30 mg或安慰剂，3个晚上交叉，洗脱期为6 d
唑吡坦	CARBERRY^[28]	2019	12	27±5	48±14	预试验	OSA患者（AHI≥10次/h）	唑吡坦10 mg
唑吡坦	BERRY^[30]	2006	16	36.1±4.8	49.4±12.4	随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验	重度OSA患者（AHI>30次/h）CPAP治疗>6个月的OSA患者，3年内无镇静催眠类药物服用史	连续3周，第1晚测压力水平，第2晚、第3晚睡前20 min，服用唑吡坦10 mg或安慰剂，随机给药
扎来普隆	PARK^[32]	2013	134	36.9±9.2/ 35.2±8.2	47.7±10.6/ 51.5±11.6^a	随机、安慰剂对照、双盲	CPAP治疗的OSA患者	扎来普隆10 mg或安慰剂

第一作者	TST（h）			WASO（min）			SL（min）
第一作者	基线值	对照组	试验组	基线值	对照组	试验组	基线值	对照组	试验组
CARTER^[18]								6±1	8±2
CARTER^[19]					38（19，55）	45（23，63）		5（2，8）	5（2，9）
ECKERT^[20]	5.3±0.4	5.4±0.4	6.8±0.2^a				11（5，14）	14（3，26）	5（3，15）
EDWARDS^[22]		349.2±16.8	381.4±14.5^a
LETTIERI^[24]		312.2±64.2	346.5±53.1^a		64.5±45.4	39.2±31.9^a		32.6±38.2	21.7±27.1^a
ROSENBERG^[25]	394.3±35.6	408.7±30.2	424.2±25.8^a	69.8±28.4	61.8±27.1	48.1±24.6^a	23.2±19.4	15.4±10.0	13.0±12.2
LETTIERI^[23]		319.7±48.7	350.9±33.6^a		59.9±31.5	39.3±20.9^a		31.8±30.4	19.4±16.1
MESSINEO^[26]	延长1.1±1.2			减少31.7±52.3				6.0（12.2）	6.5（11.2）
CIRIGNOTTA^[27]		352.4	396.4^a		49.67	21.33^a		8.75	2.58^a
CARBERRY^[28]		381（298，425）	390（338，439）					16.0（4.0，32.8）	11.9（4.7，18.7）
BERRY^[30]		384.7±15	401.9±14.2		43.6±5.8	32.3±7.6		23.5±4.7	13.1±3.3^a
PARK^[32]								26（15.3，46）	17.5（11.3，31.5）^a
第一作者	SE（%）			AHI（次/h）			觉醒指数（次/h）
第一作者	基线值	对照组	试验组	基线值	对照组	试验组	基线值	对照组	试验组
CARTER^[18]		83±3	90±2		46±7	49±9		39±6	45±6
CARTER^[19]		90（87，95）	90（86，93）					36±18	35±20
ECKERT^[20]	66±5	68±5	84±3^a	31±5	31±5	24±4^a	25（20，31）	22（15，37）	17（15，24）^a
EDWARDS^[22]		74.6（64.8，89.9）	84.0（69.5，93.4）		49.3±6.2	26.5±4.9^a		37.2±4.2	29.6±2.8^a
LETTIERI^[24]		78.1±15.6	87.6±10.8^a		17.5±17.6	12.6±12.3^b		24.6±15.8	18.1±13.1^b
					51.0±28.2	45.7±25.5^c		34.3±17.2	26.3±13.0^ac
								34.3±17.2	14.1±10.5^d
ROSENBERG^[25]	82.2±7.4	85.1±6.3	88.4±5.4^a	17.2±8.8	16.5±9.3	16.7±8.1	23.4±9.8	22.9±9.0	21.0±9.5
LETTIERI^[23]		80.1±10.5	87.8±5.9^a		12.8±14.6	6.4±7.0		26.6±17.1	19.2±10.6^a
MESSINEO^[26]	提高9±13.8				37.2（18.0）	33.8（25.6）		45.5±17.9	41.4±14.6
CIRIGNOTTA^[27]		81.9	84.4^a		16.97	29.97		7.83	5.41^a
CARBERRY^[28]		77±12	84±9^a		35.2 ± 24	40.4 ± 33.2		20.9±17.8	20.4±13.8
BERRY^[30]					4.8±1.4	2.7±0.47		19.0±1.6	16.5±1.2^a
PARK^[32]		76.2（65.1，83.8）	79.8（71.2，85.7）					12.7（9.4，23.6）	13.5（8.1，23.9）
第一作者	夜间SaO₂最低值（%）			睡眠期间平均SaO₂（%）			ODI（次/h）
第一作者	基线值	对照组	试验组	基线值	对照组	试验组	基线值	对照组	试验组
CARTER^[18]		83（75，85）	80（73，86）		93±1	92±1^a
CARTER^[19]		84（79，88）	84（79，89）		94±1	94±2
ECKERT^[20]	81±1	80±1	80±1	93±0.5	93±0.6	94±0.4	28（25，42）	28（22，37）	21（15，36）
EDWARDS^[22]		79.2±1.5	90.9±1.2^a		93.3±0.3	98.1±0.1^a
LETTIERI^[24]
ROSENBERG^[25]	83.6±3.7	81.8±6.7	80.8±6.1	89.9±1.9	89.5±1.9	89.3±2
LETTIERI^[23]
MESSINEO^[26]		79.6±7.4	79.7±6.6		93.0（2.7）	92.8（3.3）
CIRIGNOTTA^[27]		85.17	76.83^a		91.66	88.57^a
CARBERRY^[28]		81.9 ± 7.6	79.8 ± 9.1		96（94，96）	95（94，96）
BERRY^[30]		91.4±0.6	91.0±0.7					1.46±0.53	0.81±0.29
PARK^[32]		90（86.5，92）	89（88，91.5）

第一作者	TST（h）			WASO（min）			SL（min）
第一作者	基线值	对照组	试验组	基线值	对照组	试验组	基线值	对照组	试验组
CARTER^[18]								6±1	8±2
CARTER^[19]					38（19，55）	45（23，63）		5（2，8）	5（2，9）
ECKERT^[20]	5.3±0.4	5.4±0.4	6.8±0.2^a				11（5，14）	14（3，26）	5（3，15）
EDWARDS^[22]		349.2±16.8	381.4±14.5^a
LETTIERI^[24]		312.2±64.2	346.5±53.1^a		64.5±45.4	39.2±31.9^a		32.6±38.2	21.7±27.1^a
ROSENBERG^[25]	394.3±35.6	408.7±30.2	424.2±25.8^a	69.8±28.4	61.8±27.1	48.1±24.6^a	23.2±19.4	15.4±10.0	13.0±12.2
LETTIERI^[23]		319.7±48.7	350.9±33.6^a		59.9±31.5	39.3±20.9^a		31.8±30.4	19.4±16.1
MESSINEO^[26]	延长1.1±1.2			减少31.7±52.3				6.0（12.2）	6.5（11.2）
CIRIGNOTTA^[27]		352.4	396.4^a		49.67	21.33^a		8.75	2.58^a
CARBERRY^[28]		381（298，425）	390（338，439）					16.0（4.0，32.8）	11.9（4.7，18.7）
BERRY^[30]		384.7±15	401.9±14.2		43.6±5.8	32.3±7.6		23.5±4.7	13.1±3.3^a
PARK^[32]								26（15.3，46）	17.5（11.3，31.5）^a
第一作者	SE（%）			AHI（次/h）			觉醒指数（次/h）
第一作者	基线值	对照组	试验组	基线值	对照组	试验组	基线值	对照组	试验组
CARTER^[18]		83±3	90±2		46±7	49±9		39±6	45±6
CARTER^[19]		90（87，95）	90（86，93）					36±18	35±20
ECKERT^[20]	66±5	68±5	84±3^a	31±5	31±5	24±4^a	25（20，31）	22（15，37）	17（15，24）^a
EDWARDS^[22]		74.6（64.8，89.9）	84.0（69.5，93.4）		49.3±6.2	26.5±4.9^a		37.2±4.2	29.6±2.8^a
LETTIERI^[24]		78.1±15.6	87.6±10.8^a		17.5±17.6	12.6±12.3^b		24.6±15.8	18.1±13.1^b
					51.0±28.2	45.7±25.5^c		34.3±17.2	26.3±13.0^ac
								34.3±17.2	14.1±10.5^d
ROSENBERG^[25]	82.2±7.4	85.1±6.3	88.4±5.4^a	17.2±8.8	16.5±9.3	16.7±8.1	23.4±9.8	22.9±9.0	21.0±9.5
LETTIERI^[23]		80.1±10.5	87.8±5.9^a		12.8±14.6	6.4±7.0		26.6±17.1	19.2±10.6^a
MESSINEO^[26]	提高9±13.8				37.2（18.0）	33.8（25.6）		45.5±17.9	41.4±14.6
CIRIGNOTTA^[27]		81.9	84.4^a		16.97	29.97		7.83	5.41^a
CARBERRY^[28]		77±12	84±9^a		35.2 ± 24	40.4 ± 33.2		20.9±17.8	20.4±13.8
BERRY^[30]					4.8±1.4	2.7±0.47		19.0±1.6	16.5±1.2^a
PARK^[32]		76.2（65.1，83.8）	79.8（71.2，85.7）					12.7（9.4，23.6）	13.5（8.1，23.9）
第一作者	夜间SaO₂最低值（%）			睡眠期间平均SaO₂（%）			ODI（次/h）
第一作者	基线值	对照组	试验组	基线值	对照组	试验组	基线值	对照组	试验组
CARTER^[18]		83（75，85）	80（73，86）		93±1	92±1^a
CARTER^[19]		84（79，88）	84（79，89）		94±1	94±2
ECKERT^[20]	81±1	80±1	80±1	93±0.5	93±0.6	94±0.4	28（25，42）	28（22，37）	21（15，36）
EDWARDS^[22]		79.2±1.5	90.9±1.2^a		93.3±0.3	98.1±0.1^a
LETTIERI^[24]
ROSENBERG^[25]	83.6±3.7	81.8±6.7	80.8±6.1	89.9±1.9	89.5±1.9	89.3±2
LETTIERI^[23]
MESSINEO^[26]		79.6±7.4	79.7±6.6		93.0（2.7）	92.8（3.3）
CIRIGNOTTA^[27]		85.17	76.83^a		91.66	88.57^a
CARBERRY^[28]		81.9 ± 7.6	79.8 ± 9.1		96（94，96）	95（94，96）
BERRY^[30]		91.4±0.6	91.0±0.7					1.46±0.53	0.81±0.29
PARK^[32]		90（86.5，92）	89（88，91.5）

药物	第一作者	发表时间（年）	样本量（例）	BMI （kg/m²）	年龄（岁）	研究方法	研究对象	干预措施
右佐匹克隆	李小英^[33]	2021	41		44.20±10.64	随机前后对照	慢性失眠症伴有轻中度OSA的患者	睡前30 min口服右佐匹克隆3 mg，服药前后对比，1个晚上干预
唑吡坦	GATTI^[34]	2016	15	25.54±3.74	59.13±7.60	随机双盲安慰剂对照交叉试验	PSQI为（9.13±5.20）分，AHI为（22.41±16.44）次/h，心力衰竭（缺血性心肌病）、心室射血分数≤45%、NYHA心功能分级Ⅰ级或Ⅱ级的患者	唑吡坦控释片12.5 mg与安慰剂 2个晚上交叉，洗脱期1周