苦黄注射液序贯苦黄颗粒治疗药物性肝损伤的疗效及安全性研究：一项非劣效性随机对照试验

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0025

中国全科医学 ›› 2024, Vol. 27 ›› Issue (26): 3249-3254.DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0025

苦黄注射液序贯苦黄颗粒治疗药物性肝损伤的疗效及安全性研究：一项非劣效性随机对照试验

张家腾¹^,², 孔明¹^,², 陈煜¹^,², 段钟平¹^,²^,^*()

1.100069　北京市，首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心四科　疑难肝病与人工肝中心
2.100069　北京市，肝衰竭与人工肝治疗研究北京市重点实验室

收稿日期:2024-01-10 修回日期:2024-05-10 出版日期:2024-09-15 发布日期:2024-06-14
通讯作者: 段钟平
作者贡献：
张家腾进行数据的收集与整理，撰写论文；孔明负责研究的实施，进行论文的修订；陈煜、段钟平提出主要研究目标，负责研究的构思与设计；段钟平负责文章的质量控制与审查，对文章整体负责，监督管理。

Study on the Efficacy and Safety of Kuhuang Injection and Kuhuang Granules in the Sequential Treatment of Drug-induced Liver Injury: a Non-inferiority Randomized Controlled Trial

ZHANG Jiateng¹^,², KONG Ming¹^,², CHEN Yu¹^,², DUAN Zhongping¹^,²^,^*()

1.Difficult & Complicated Liver Diseases and Artificial Liver Center/Fourth Department of Liver Disease Center, Beijing Youan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100069, China
2.Beijing Municipal Key Laboratory of Liver Failure and Artificial Liver Treatment Research, Beijing 100069, China

Received:2024-01-10 Revised:2024-05-10 Published:2024-09-15 Online:2024-06-14
Contact: DUAN Zhongping

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摘要/Abstract

摘要： 背景药物性肝损伤是仅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病的第3大肝脏疾病，及时诊断并给予有效治疗是阻断疾病进展、提高治愈率的关键。苦黄制剂已被广泛应用于治疗各种原因导致的急慢性肝炎，尤其是伴有黄疸的患者，其临床疗效及安全性确切。但是，尚缺乏对急性药物性肝损伤患者保肝退黄疗效和安全性的循证医学证据。目的评价苦黄注射液序贯苦黄颗粒治疗药物性肝损伤的疗效及安全性。方法采用随机、阳性对照、非劣效性试验设计，选择2021年11月—2023年9月在首都医科大学附属北京佑安医院诊断为急性药物性肝损伤患者93例，采用单中心随机化的方法，将患者随机分配到试验组（49例）和对照组（44例）。在常规保肝治疗4周的基础上，试验组和对照组分别应用苦黄注射液/注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗2周，再改用苦黄颗粒/丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片治疗2周。比较两组患者入组时、治疗2周、治疗4周的退黄有效率、主要肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转移酶（GGT）、总胆红素（TBIL）、总胆汁酸（TBA）]水平变化及其复常率。结果治疗期间共脱落4例患者，其中试验组3例，对照组1例。两组治疗2、4周后退黄有效率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组治疗2、4周时ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、TBA比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组治疗2、4周时ALT、AST、ALP、GGT、TBIL复常率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论苦黄注射液序贯苦黄颗粒治疗药物性肝损伤疗效确切，安全性良好，非劣效于注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸序贯丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片。

关键词: 药物性肝损伤, 苦黄注射液, 苦黄颗粒, 丁二磺酸腺苷蛋氨酸, 非劣效性试验

Abstract:

Background

Drug-induced liver injury is the third major liver disease, following viral hepatitis and fatty liver disease. Timely diagnosis and effective treatment are crucial in halting disease progression and improving cure rates. Kuhuang preparation has been widely used in treating acute and chronic hepatitis stemming from various causes, particularly in patients manifesting jaundice, demonstrating clear clinical efficacy and safety. Nonetheless, there remains a dearth of evidence-based medical data concerning the efficacy and safety of hepatoprotective measures in patients with acute drug-induced liver injury.

Objective

To evaluate the efficacy and safety of Kuhuang injection sequential Kuhuang granules in the treatment of drug-induced liver injury.

Methods

Using a randomized, positive-controlled, non-inferiority trial design, 93 patients diagnosed with acute drug-induced liver injury at Beijing Youan Hospital, Capital Medical University, between November 2021 and September 2023 were selected. These patients were allocated through single-center randomization, with 49 cases assigned to the experimental group and 44 cases to the control group. After receiving conventional hepatoprotective therapy for 4 weeks, the experimental group and the control group were treated with Kuhuang injection/ adenosylmethionine butanedisulfonate for injection for 2 weeks, followed by Kuhuang granules/enteric-coated tablets of adenosylmethionine butanedisulfonate for another 2 weeks. The efficacy rates of jaundice regression, as well as changes in key liver function parameters [alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), alkaline phosphatase (ALP), gamma-glutamyltransferase (GGT), total bilirubin (TBIL), total bile acid (TBA) ] at baseline, 2 weeks, and 4 weeks of treatment, along with their normalization rates, were compared between the two groups.

Results

A total of 4 patients fell off during treatment, including 3 patients in the experimental group and 1 patient in the control group. Following 2 and 4 weeks of treatment, there was no significant difference observed in the efficient rate of jaundice regression between the two groups (P>0.05). Similarly, no significant differences were detected in the levels of ALT, AST, ALP, GGT, TBIL, and TBA between the two groups at the 2-week and 4-week marks of treatment (P>0.05). Additionally, there were no notable variations in the recurrence rates of ALT, AST, ALP, GGT, TBIL, and TBA between the two groups following 2 and 4 weeks of treatment (P>0.05) .

Conclusion

Kuhuang Injection Sequential Kuhuang Granules has definite efficacy and good safety in the treatment of drug-induced liver injury, and is not inferior to adenosylmethionine butyldisulfonate for injection sequential enteric-coated tablets of adenosylmethionine butanedisulfonate.

Key words: Drug-induced liver injury, Kuhuang injection, Kuhuang granules, Adenosylmethionine butanedisulfonate, Non-inferiority trial

张家腾,孔明,陈煜,等. 苦黄注射液序贯苦黄颗粒治疗药物性肝损伤的疗效及安全性研究：一项非劣效性随机对照试验[J]. 中国全科医学, 2024, 27(26): 3249-3254. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0025.
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图/表 4

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组别	例数	年龄[M（P₂₅，P₇₅），岁]	性别（男/女）	ALT[M（P₂₅，P₇₅），U/L]	AST[M（P₂₅，P₇₅），U/L]	TBA[M（P₂₅，P₇₅），μmol/L]	GGT[M（P₂₅，P₇₅），U/L]	ALP[M（P₂₅，P₇₅），U/L]	ALB[M（P₂₅，P₇₅），g/L]
对照组	44	52.0（41.2，60.8）	14/30	246.00（157.00，659.50）	165.00（89.50，358.75）	52.80（25.10，126.28）	194.50（122.25，308.75）	175.00（137.50，253.75）	38.75（36.30，41.18）
试验组	49	56.0（44.0，61.0）	20/29	327.00（143.00，611.50）	204.00（108.00，315.50）	61.30（15.10，109.40）	185.00（106.00，474.00）	145.00（113.00，192.00）	37.90（34.05，40.95）
检验统计量值		-0.785	0.809^a	-0.346	-0.115	-0.979	-0.037	-2.605	-1.316
P值		0.432	0.368	0.729	0.908	0.327	0.970	0.009	0.188
组别	TBIL[M（P₂₅，P₇₅），μmol/L]	PTA[M（P₂₅，P₇₅），%]	INR[M（P₂₅，P₇₅）]	Cr[M（P₂₅，P₇₅），μmol/L]	BUN[M（P₂₅，P₇₅），mmol/L]	HB[M（P₂₅，P₇₅），g/L]	WBC（×10⁹/L）	PLT（×10⁹/L）
对照组	106.90（57.80，140.53）	96.85（79.50，106.00）	1.01（0.96，1.14）	51.50（43.25，67.00）	4.50（3.29，5.35）	124.00（115.00，136.00）	5.12±1.76	235.62±56.16
试验组	93.20（50.80，159.00）	93.00（79.50，105.50）	1.03（0.95，1.13）	53.00（47.75，62.00）	3.80（3.20，4.50）	127.50（119.75，139.25）	4.97±2.02	212.80±74.88
检验统计量值	-0.339	-0.603	-0.132	-0.515	-1.433	-0.596	-0.370^b	-1.565^b
P值	0.735	0.546	0.895	0.606	0.152	0.551	0.712	0.121

组别	例数	年龄[M（P₂₅，P₇₅），岁]	性别（男/女）	ALT[M（P₂₅，P₇₅），U/L]	AST[M（P₂₅，P₇₅），U/L]	TBA[M（P₂₅，P₇₅），μmol/L]	GGT[M（P₂₅，P₇₅），U/L]	ALP[M（P₂₅，P₇₅），U/L]	ALB[M（P₂₅，P₇₅），g/L]
对照组	44	52.0（41.2，60.8）	14/30	246.00（157.00，659.50）	165.00（89.50，358.75）	52.80（25.10，126.28）	194.50（122.25，308.75）	175.00（137.50，253.75）	38.75（36.30，41.18）
试验组	49	56.0（44.0，61.0）	20/29	327.00（143.00，611.50）	204.00（108.00，315.50）	61.30（15.10，109.40）	185.00（106.00，474.00）	145.00（113.00，192.00）	37.90（34.05，40.95）
检验统计量值		-0.785	0.809^a	-0.346	-0.115	-0.979	-0.037	-2.605	-1.316
P值		0.432	0.368	0.729	0.908	0.327	0.970	0.009	0.188
组别	TBIL[M（P₂₅，P₇₅），μmol/L]	PTA[M（P₂₅，P₇₅），%]	INR[M（P₂₅，P₇₅）]	Cr[M（P₂₅，P₇₅），μmol/L]	BUN[M（P₂₅，P₇₅），mmol/L]	HB[M（P₂₅，P₇₅），g/L]	WBC（×10⁹/L）	PLT（×10⁹/L）
对照组	106.90（57.80，140.53）	96.85（79.50，106.00）	1.01（0.96，1.14）	51.50（43.25，67.00）	4.50（3.29，5.35）	124.00（115.00，136.00）	5.12±1.76	235.62±56.16
试验组	93.20（50.80，159.00）	93.00（79.50，105.50）	1.03（0.95，1.13）	53.00（47.75，62.00）	3.80（3.20，4.50）	127.50（119.75，139.25）	4.97±2.02	212.80±74.88
检验统计量值	-0.339	-0.603	-0.132	-0.515	-1.433	-0.596	-0.370^b	-1.565^b
P值	0.735	0.546	0.895	0.606	0.152	0.551	0.712	0.121

组别	例数	治疗2周有效率	治疗4周有效率
对照组	43	20（46.51）	28（65.12）
试验组	46	23（50.00）	33（71.74）
χ²值		0.108	0.452
P值		0.742	0.501

组别	例数	治疗2周有效率	治疗4周有效率
对照组	43	20（46.51）	28（65.12）
试验组	46	23（50.00）	33（71.74）
χ²值		0.108	0.452
P值		0.742	0.501

组别	例数	ALT（U/L）					AST（U/L）
组别	例数	入组时	治疗2周后	治疗4周后	Z值	P值	入组时	治疗2周后	治疗4周后	Z值	P值
对照组	43	246.00（157.00，659.50）	61.50（39.75，100.00）	34.50（22.83，63.25）	32.791	<0.001	165.00（89.50，358.75）	56.00（28.25，88.00）	36.50（25.75，56.25）	35.500	<0.001
试验组	46	327.00（143.00，611.50）	68.00（40.23，129.50）	42.50（28.00，72.25）	41.367	<0.001	204.00（108.00，315.50）	52.50（33.00，99.25）	33.00（27.00，64.00）	38.271	<0.001
Z值		-0.346	-0.178	-1.348			-0.115	-0.190	-0.489
P值		0.729	0.859	0.178			0.908	0.849	0.625
组别	GGT（U/L）					ALP（U/L）
组别	入组时	治疗2周后	治疗4周后	Z值	P值	入组时	治疗2周后	治疗4周后	Z值	P值
对照组	194.50（122.25，308.75）	135.50（97.00，209.25）	70.00（44.50，159.50）	12.180	0.007	175.00（137.50，253.75）	125.00（96.25，203.50）	111.00（83.00，156.00）	17.000	0.001
试验组	185.00（106.00，474.00）	159.50（107.50，266.75）	108.00（50.15，148.50）	11.800	0.008	145.00（113.00，192.00）	120.00（96.00，172.50）	100.00（81.50，123.50）	10.138	0.017
Z值	-0.037	-0.965	-0.652			-2.605	-0.295	-0.875
P值	0.970	0.335	0.514			0.009	0.768	0.381
组别	TBIL（μmol/L）					TBA（μmol/L）
组别	入组时	治疗2周后	治疗4周后	Z值	P值	入组时	治疗2周后	治疗4周后	Z值	P值
对照组	106.90（57.80，140.53）	43.00（26.08，86.40）	31.50（19.50，45.65）	30.459	<0.001	52.80（25.10，126.28）	12.75（4.50，30.525）	5.90（3.95，17.00）	16.007	0.001
试验组	93.20（50.80，159.00）	39.35（24.35，63.65）	30.80（233.25，41.30）	35.871	<0.001	61.30（15.10，109.40）	9.40（4.55，20.40）	5.60（3.75，12.40）	16.200	0.001
Z值	-0.339	-0.455	-0.329			-0.979	-0.585	-0.364
P值	0.735	0.649	0.742			0.327	0.559	0.716

苦黄注射液序贯苦黄颗粒治疗药物性肝损伤的疗效及安全性研究：一项非劣效性随机对照试验

Study on the Efficacy and Safety of Kuhuang Injection and Kuhuang Granules in the Sequential Treatment of Drug-induced Liver Injury: a Non-inferiority Randomized Controlled Trial

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组别	例数	ALT		AST		ALP		GGT		TBIL
组别	例数	治疗2周	治疗4周	治疗2周	治疗4周	治疗2周	治疗4周	治疗2周	治疗4周	治疗2周	治疗4周
对照组	43	10（31.30）	17（65.40）	9（28.10）	15（57.70）	19（59.40）	16（69.60）	3（9.40）	7（29.20）	6（18.80）	7（26.90）
试验组	46	9（25.00）	16（53.30）	13（36.10）	16（55.20）	22（61.10）	23（79.30）	4（11.10）	7（24.10）	6（16.70）	5（17.20）
χ²值		0.329	0.836	0.494	0.035	0.021	0.650	0	0.171	0.051	0.753
P值		0.566	0.361	0.482	0.851	0.884	0.420	1.000	0.679	0.822	0.385

[1]	李静虹，吴于青，廖永美，刘亻刍. 初治肺结核并乙型肝炎病毒携带者抗结核治疗过程中出现肝损伤的影响因素及预后研究[J]. 中国全科医学, 2021, 24(30): 3837-3842.
[2]	刘珍财,赵海霞,陈茜,刘光耀,袁丁,张长城* . 五子衍宗方对环磷酰胺致肝损伤的保护作用及其机制研究[J]. 中国全科医学, 2017, 20(27): 3426-3430.