糖化血红蛋白变异性与2型糖尿病合并射血分数保留心力衰竭患者新发心房颤动的关系研究

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0183

摘要/Abstract

摘要： 背景糖尿病作为心血管疾病常见的危险因素一直备受关注。糖化血红蛋白（HbA1c）变异性是反映长期血糖波动的指标。因此探讨HbA1c变异性与糖尿病合并射血分数保留心力衰竭（HFpEF）新发心房颤动（AF）的关系具有重要临床意义。目的探究在2型糖尿病（T2DM）合并HFpEF患者中，HbA1c变异性与其新发AF的关系。方法回顾性分析2018年1月—2019年1月于郑州大学第二附属医院心血管内科确诊为T2DM合并HFpEF患者317例的临床资料。随访截至2022年2月，平均随访时间3.4年。根据随访期内有无新发AF，将患者分为AF组（34例）与非AF组（283例）。HbA1c变异性以HbA1c测量标准差（HbA1c-SD）和HbA1c变异系数（HbA1c-CV）表示。采用多因素Cox回归分析探究HbA1c变异性与T2DM合并HFpEF患者新发AF的关系。采用K-M法绘制生存曲线。绘制HbA1c变异性预测T2DM合并HFpEF患者新发AF的受试者工作特征曲线（ROC曲线）。结果 AF组患者HbA1c-SD、HbA1c-CV高于非AF组（P<0.05）。依据HbA1c变异性中位数分为低HbA1c变异性患者（HbA1c-SD≤0.34%，HbA1c-CV≤4.74%）和高HbA1c变异性患者（HbA1c-SD>0.34%，HbA1c-CV>4.74%）。Log-rank检验结果显示，高HbA1c变异性患者新发AF发生率高（PHbA1c-SD<0.001、PHbA1c-CV=0.004）。多因素Cox回归分析结果显示，HbA1c-SD〔HR=2.22，95%CI（1.37，3.61），P=0.001〕、HbA1c-CV〔HR=1.65，95%CI（1.01，2.67），P=0.001〕是T2DM合并HFpEF患者新发AF的独立影响因素。HbA1c-SD预测T2DM合并HFpEF发生AF的ROC曲线下面积（AUC）为0.784〔95%CI（0.713，0.855），P=0.001〕，最佳截断值为0.36%，灵敏度为79.4%，特异度为73.1%。HbA1c-CV预测T2DM合并HFpEF发生AF的AUC为0.694〔95%CI（0.591，0.797），P<0.001〕，最佳截断值为4.97%，灵敏度为73.5%，特异度为72.1%。结论高HbA1c变异性（HbA1c-SD>0.34%，HbA1c-CV>4.74%）与T2DM合并HFpEF患者新发AF的风险增加独立相关，并在预测该类患者发生AF中具有较大的临床价值。

关键词: 糖尿病，2型, 心力衰竭, 心房颤动, 血糖波动, 糖化血红蛋白变异性, Cox回归模型

Abstract:

Background

Diabetes mellitus has been a major concern as a common risk factor for cardiovascular disease. Glycated hemoglobin (HbA_1c) variability is an indicator of long-term blood glucose fluctuation. Therefore, it is of great clinical significance to explore the correlation between HbA_1c variability and new-onset atrial fibrillation (AF) in diabetic patients combined with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) .

Objective

To investigate the correlation between HbA_1c variability and new onset AF in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients combined with HFpEF.

Methods

The clinical data of 317 T2DM patients combined with HFpEF diagnosed in the Department of Cardiology, the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 2018 to January 2019 were retrospectively analyzed. The follow-up was performed until February 2022, with a mean follow-up time of 3.4 years. The included patients were divided into the AF group (34 cases) and non-AF group (283 cases) based on the presence of new-onset AF during the follow-up period. The HbA_1c variability was expressed as standard deviation of HbA_1c measurement (HbA_1c-SD) and HbA_1c coefficient of variation (HbA_1c-CV). Multivariate Cox regression analysis was used to explore the correlation between HbA_1c variability and new-onset AF in T2DM patients combined with HFpEF. The survival curves were plotted by the Kaplan-Meier (K-M) method. The receiver operating characteristic (ROC) curve of HbA_1c variability predicting new-onset AF in T2DM patients combined with HFpEF was plotted.

Results

The HbA_1c-SD and HbA_1c-CV of patients in the AF group were higher than those in the non-AF group (P<0.05). The included patients were divided into the low HbA_1c variability (HbA_1c-SD≤0.34%, HbA_1c-CV≤4.74%) and high HbA_1c variability (HbA_1c-SD>0.34%, HbA_1c-CV>4.74%) groups according to the median of HbA_1c variability. Log-rank test results showed higher incidence of new-onset AF in patients with high HbA_1c variability (P_HbA1c-SD<0.001, P_HbA1c-CV=0.004). Multivariate Cox regression analysis showed that HbA_1c-SD〔HR=2.22, 95%CI (1.37, 3.61), P=0.001〕 and HbA_1c-CV〔HR=1.65, 95%CI (1.01, 2.67), P=0.001〕 were independent influencing factors for new-onset AF in T2DM patients combined with HFpEF. The AUC of HbA_1c-SD for predicting AF in T2DM patients combined with HFpEF was 0.784 〔95%CI (0.713, 0.855), P=0.001〕, with the optimum cutoff value of 0.36%, sensitivity and specificity of 79.4% and 73.1%, respectively. The AUC of HbA_1c-CV for predicting AF in patients with T2DM and HFpEF was 0.694 〔95%CI (0.591, 0.797), P<0.001〕, with the optimal cutoff value of 4.97%, sensitivity and specificity of 73.5% and 72.1%, respectively.

Conclusion

High HbA_1c variability (HbA_1c-SD>0.34%, HbA_1c-CV>4.74%) is independently associated with an increased risk of new-onset AF in T2DM patients combined with HFpEF, with significant clinical value in predicting AF.

Key words: Diabetes mellitus, 2 type, Heart failure, Atrial fibrillation, Glucose fluctuation, Variability of glycosylated hemoglobin, Cox regression model

费思杰,张强,刘方方,等. 糖化血红蛋白变异性与2型糖尿病合并射血分数保留心力衰竭患者新发心房颤动的关系研究[J]. 中国全科医学, 2023, 26(26): 3246-3251. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0183.
FEI Sijie,ZHANG Qiang,LIU Fangfang, et al. Correlation between Glycated Hemoglobin Variability and New-onset Atrial Fibrillation in Type 2 Diabetes Patients Combined with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction[J]. Chinese General Practice, 2023, 26(26): 3246-3251. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0183.

图/表 4

参考文献 25

[1]	中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）（上）[J]. 中国实用内科杂志，2021，41（8）：668-695. DOI：10.19538/j.nk2021080106.
[2]	RITCHIE R H，DALE ABEL E. Basic mechanisms of diabetic heart disease[J]. Circ Res，2020，126（11）：1501-1525. DOI：10.1161/circresaha.120.315913.
[3]	JIA G H，DEMARCO V G，SOWERS J R. Insulin resistance and hyperinsulinaemia in diabetic cardiomyopathy[J]. Nat Rev Endocrinol，2016，12（3）：144-153. DOI：10.1038/nrendo.2015.216.
[4]	包丽雯. 射血分数保留心力衰竭与2型糖尿病的研究进展[J]. 复旦学报（医学版），2020，47（5）：789-794. DOI：10.3969/j.issn.1672-8467.2020.05.023.
[5]	黄从新，张澍，黄德嘉，等. 心房颤动：目前的认识和治疗的建议—2018[J]. 中国心脏起搏与心电生理杂志，2018，32（4）：315-368.
[6]	GUO Y T，TIAN Y C，WANG H，et al. Prevalence，incidence，and lifetime risk of atrial fibrillation in China：new insights into the global burden of atrial fibrillation[J]. Chest，2015，147（1）：109-119. DOI：10.1378/chest.14-0321.
[7]	MUELLER C，MCDONALD K，DE BOER R A，et al. Heart Failure Association of the European Society of Cardiology practical guidance on the use of natriuretic peptide concentrations[J]. Eur J Heart Fail，2019，21（6）：715-731. DOI：10.1002/ejhf.1494.
[8]	KILPATRICK E S. The rise and fall of HbA_1c as a risk marker for diabetes complications[J]. Diabetologia，2012，55（8）：2089-2091. DOI：10.1007/s00125-012-2610-5.
[9]	ZHOU J J，SCHWENKE D C，BAHN G，et al. Glycemic variation and cardiovascular risk in the veterans affairs diabetes trial[J]. Diabetes Care，2018，41（10）：2187-2194. DOI：10.2337/dc18-0548.
[10]	中华医学会内分泌学分会. 糖尿病患者血糖波动管理专家共识[J]. 中华内分泌代谢杂志，2017，33（8）：633-636. DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2017.08.002
[11]	GU J，FAN Y Q，ZHANG J F，et al. Impact of long-term glycemic variability on development of atrial fibrillation in type 2 diabetic patients[J]. Anatol J Cardiol，2017，18（6）：410-416. DOI：10.14744/AnatolJCardiol.2017.7938.
[12]	PONIKOWSKI P，VOORS A A，ANKER S D，et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure：the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology （ESC）developed with the special contribution of the Heart Failure Association （HFA） of the ESC[J]. Eur Heart J，2016，37（27）：2129-2200. DOI：10.1093/eurheartj/ehw128.
[13]	KIRCHHOF P，BENUSSI S，KOTECHA D，et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS[J]. Eur J Cardiothorac Surg，2016，50（5）：e1-88. DOI：10.1093/ejcts/ezw313.
[14]	SCHOEN T，PRADHAN A，ALBERT C，et al. Type 2 diabetes mellitus and risk of incident atrial fibrillation in women[J].J Am Coll Cardiol，60（15）:1421-1428. DOI：10.1016/j.jacc.2012.06.030.
[15]	HUXLEY R R，FILION K B，KONETY S，et al. Meta-analysis of cohort and case-control studies of type 2 diabetes mellitus and risk of atrial fibrillation[J]. Am J Cardiol，2011，108（1）：56-62. DOI：10.1016/j.amjcard.2011.03.004.
[16]	IGUCHI Y，KIMURA K，SHIBAZAKI K，et al. HbA_1c and atrial fibrillation：a cross-sectional study in Japan[J]. Int J Cardiol，2012，156（2）：156-159. DOI：10.1016/j.ijcard.2010.10.039.
[17]	SIM M A，LIU W L，CHEW S T H，et al. Wider perioperative glycemic fluctuations increase risk of postoperative atrial fibrillation and ICU length of stay[J]. PLoS One，2018，13（6）：e0198533. DOI：10.1371/journal.pone.0198533.
[18]	CLEMENT K C，ALEJO D，DINATALE J，et al. Increased glucose variability is associated with atrial fibrillation after coronary artery bypass[J]. J Card Surg，2019，34（7）：549-554. DOI：10.1111/jocs.14071.
[19]	HEMPE J M，LIU S Q，MYERS L，et al. The hemoglobin glycation index identifies subpopulations with harms or benefits from intensive treatment in the ACCORD trial[J]. Diabetes Care，2015，38（6）：1067-1074. DOI：10.2337/dc14-1844.
[20]	BELL D S H，GONCALVES E. Atrial fibrillation and type 2 diabetes：prevalence，etiology，pathophysiology and effect of anti-diabetic therapies[J]. Diabetes Obes Metab，2019，21（2）：210-217. DOI：10.1111/dom.13512.
[21]	FLEISCHER J，LEBECH CICHOSZ S，HOEYEM P，et al. Erratum. glycemic variability is associated with reduced cardiac autonomic modulation in women with type 2 diabetes. diabetes care 2015；38：682-688[J]. Diabetes Care，2015，38（11）：2188. DOI：10.2337/dc15-er11.
[22]	ZHANG Z Y，WANG N，QIAN L L，et al. Glucose fluctuations promote aortic fibrosis through the ROS/p38 MAPK/Runx2 signaling pathway[J]. J Vasc Res，2020，57（1）：24-33. DOI：10.1159/000503608.
[23]	CHEN Z C，CHENG Y Z，CHEN L J，et al. Increase of ATP-sensitive potassium （K（ATP）） channels in the heart of type-1 diabetic rats[J]. Cardiovasc Diabetol，2012，11：8. DOI：10.1186/1475-2840-11-8.
[24]	WATANABE M，YOKOSHIKI H，MITSUYAMA H，et al. Conduction and refractory disorders in the diabetic atrium[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2012，303（1）：H86-95. DOI：10.1152/ajpheart.00010.2012.
[25]	ZAKKAR M，ASCIONE R，JAMES A F，et al. Inflammation，oxidative stress and postoperative atrial fibrillation in cardiac surgery[J]. Pharmacol Ther，2015，154：13-20. DOI：10.1016/j.pharmthera.2015.06.009.

项目	非AF组（n=283）	AF组（n=34）	检验统计量值	P值
年龄（±s，岁）	70.3±12.6	76.1±9.4	6.649^a	0.010
性别〔例（%）〕			0.064^b	0.800
女	148（52.3）	17（50.0）
男	135（47.7）	17（50.0）
BMI（±s，kg/m²）	25.4±3.0	24.8±4.4	1.061^a	0.304
SBP〔M（P₂₅，P₇₅），mmHg〕	136（127，156）	142（133，152）	2.836	0.092
DBP〔M（P₂₅，P₇₅），mmHg〕	76（70，83）	78（70，89）	1.792	0.181
血生化指标
HbA_1c平均值（±s，%）	7.41±1.30	7.35±1.55	0.467^a	0.494
HbA_1c-SD（±s，%）	0.34±0.04	0.38±0.03	29.694^a	<0.001
HbA_1c-CV（±s，%）	4.70±0.90	5.35±1.13	15.312^a	<0.001
NT-proBNP〔M（P₂₅，P₇₅），ng/L〕	303.0（166.0，668.7）	485.0（262.5，737.5）	2.507	0.113
Cr〔M（P₂₅，P₇₅），μmol/L〕	73.0（58.0，103.0）	83.0（62.0，96.0）	0.988	0.320
Ccr〔M（P₂₅，P₇₅），mL·min^-1·（1.73 m²）^-1〕	72.8（54.1，99.8）	62.1（46.1，81.5）	4.628	0.031
UA〔M（P₂₅，P₇₅），μmol/L〕	327.0（273.5，391.0）	339.0（274.0，452.0）	1.750	0.186
LDL-C〔M（P₂₅，P₇₅），mmol/L〕	2.2（1.6，3.2）	2.1（1.4，2.8）	1.682	0.195
HDL-C〔M（P₂₅，P₇₅），mmol/L〕	1.1（0.9，1.3）	1.2（1.0，1.4）	3.422	0.064
TG〔M（P₂₅，P₇₅），mmol/L〕	1.4（1.0，1.9）	1.1（0.9，1.6）	5.470	0.019
TC〔M（P₂₅，P₇₅），mmol/L〕	3.9（3.1，4.8）	3.6（2.7，4.5）	1.305	0.253
超声指标
LVEF〔M（P₂₅，P₇₅），%〕	60.0（57.0，61.0）	57.5（53.5，60.0）	7.301	0.007
LAD〔M（P₂₅，P₇₅），mm〕	37.0（33.0，40.0）	42.0（38.0，46.0）	21.704	<0.001
LVDD〔M（P₂₅，P₇₅），mm〕	45.0（42.0，49.0）	44.5（43.0，47.0）	0.498	0.480
IVST〔M（P₂₅，P₇₅），mm〕	12.0（10.0，13.0）	11.0（10.0，12.0）	2.165	0.141
LVPW〔M（P₂₅，P₇₅），mm〕	10.0（10.0，11.0）	10.0（10.0，11.0）	0.059	0.809
LVMI〔M（P₂₅，P₇₅），g/m²〕	118.0（98.8，135.6）	112.9（100.6，128.4）	0.769	0.381
用药情况〔例（%）〕
β受体阻滞剂	190（67.1）	27（79.4）	2.118^b	0.146
钙通道拮抗剂	145（51.2）	6（17.6）	13.729^b	<0.001
ACEI/ARB	176（62.2）	16（47.1）	2.910^b	0.088
利尿剂	53（18.7）	18（52.9）	20.442^b	<0.001
醛固酮受体拮抗剂	40（14.1）	17（50.0）	26.475^b	<0.001
他汀类降脂药	244（86.2）	27（79.4）	—	0.303
心功能分级〔例（%）〕			—	<0.001
Ⅰ~Ⅱ级	270（95.4）	23（67.6）
Ⅲ~Ⅳ级	13（4.6）	11（32.4）

项目	非AF组（n=283）	AF组（n=34）	检验统计量值	P值
年龄（±s，岁）	70.3±12.6	76.1±9.4	6.649^a	0.010
性别〔例（%）〕			0.064^b	0.800
女	148（52.3）	17（50.0）
男	135（47.7）	17（50.0）
BMI（±s，kg/m²）	25.4±3.0	24.8±4.4	1.061^a	0.304
SBP〔M（P₂₅，P₇₅），mmHg〕	136（127，156）	142（133，152）	2.836	0.092
DBP〔M（P₂₅，P₇₅），mmHg〕	76（70，83）	78（70，89）	1.792	0.181
血生化指标
HbA_1c平均值（±s，%）	7.41±1.30	7.35±1.55	0.467^a	0.494
HbA_1c-SD（±s，%）	0.34±0.04	0.38±0.03	29.694^a	<0.001
HbA_1c-CV（±s，%）	4.70±0.90	5.35±1.13	15.312^a	<0.001
NT-proBNP〔M（P₂₅，P₇₅），ng/L〕	303.0（166.0，668.7）	485.0（262.5，737.5）	2.507	0.113
Cr〔M（P₂₅，P₇₅），μmol/L〕	73.0（58.0，103.0）	83.0（62.0，96.0）	0.988	0.320
Ccr〔M（P₂₅，P₇₅），mL·min^-1·（1.73 m²）^-1〕	72.8（54.1，99.8）	62.1（46.1，81.5）	4.628	0.031
UA〔M（P₂₅，P₇₅），μmol/L〕	327.0（273.5，391.0）	339.0（274.0，452.0）	1.750	0.186
LDL-C〔M（P₂₅，P₇₅），mmol/L〕	2.2（1.6，3.2）	2.1（1.4，2.8）	1.682	0.195
HDL-C〔M（P₂₅，P₇₅），mmol/L〕	1.1（0.9，1.3）	1.2（1.0，1.4）	3.422	0.064
TG〔M（P₂₅，P₇₅），mmol/L〕	1.4（1.0，1.9）	1.1（0.9，1.6）	5.470	0.019
TC〔M（P₂₅，P₇₅），mmol/L〕	3.9（3.1，4.8）	3.6（2.7，4.5）	1.305	0.253
超声指标
LVEF〔M（P₂₅，P₇₅），%〕	60.0（57.0，61.0）	57.5（53.5，60.0）	7.301	0.007
LAD〔M（P₂₅，P₇₅），mm〕	37.0（33.0，40.0）	42.0（38.0，46.0）	21.704	<0.001
LVDD〔M（P₂₅，P₇₅），mm〕	45.0（42.0，49.0）	44.5（43.0，47.0）	0.498	0.480
IVST〔M（P₂₅，P₇₅），mm〕	12.0（10.0，13.0）	11.0（10.0，12.0）	2.165	0.141
LVPW〔M（P₂₅，P₇₅），mm〕	10.0（10.0，11.0）	10.0（10.0，11.0）	0.059	0.809
LVMI〔M（P₂₅，P₇₅），g/m²〕	118.0（98.8，135.6）	112.9（100.6，128.4）	0.769	0.381
用药情况〔例（%）〕
β受体阻滞剂	190（67.1）	27（79.4）	2.118^b	0.146
钙通道拮抗剂	145（51.2）	6（17.6）	13.729^b	<0.001
ACEI/ARB	176（62.2）	16（47.1）	2.910^b	0.088
利尿剂	53（18.7）	18（52.9）	20.442^b	<0.001
醛固酮受体拮抗剂	40（14.1）	17（50.0）	26.475^b	<0.001
他汀类降脂药	244（86.2）	27（79.4）	—	0.303
心功能分级〔例（%）〕			—	<0.001
Ⅰ~Ⅱ级	270（95.4）	23（67.6）
Ⅲ~Ⅳ级	13（4.6）	11（32.4）

影响因素	B	SE	Wald χ²值	P值	HR（95%CI）
HbA_1c-SD	0.767	0.177	18.669	<0.001	2.15（1.52，3.05）
HbA_1c-CV	0.392	0.167	5.497	0.019	1.48（1.07，2.06）
年龄	0.037	0.017	5.011	0.025	1.04（1.01，1.07）
Ccr	-0.011	0.006	3.789	0.051	0.99（0.98，1.00）
UA	0.004	0.002	4.644	0.031	1.00（1.00，1.01）
TG	-0.680	0.290	5.500	0.019	0.51（0.29，0.89）
LVEF	-0.164	0.047	9.457	0.002	0.87（0.79，0.95）
LAD	0.141	0.038	13.769	<0.001	1.15（1.07，1.24）
钙通道拮抗剂	-1.543	0.451	11.727	0.001	0.21（0.09，0.52）
ACEI/ARB	-0.731	0.349	4.394	0.036	0.48（0.24，0.95）
利尿剂	1.490	0.344	18.719	<0.001	4.44（2.26，8.71）
醛固酮受体拮抗剂	1.561	0.344	20.614	<0.001	4.76（2.43，9.35）
心功能分级	2.074	0.374	30.815	<0.001	7.96（3.83，16.55）

影响因素	B	SE	Wald χ²值	P值	HR（95%CI）
HbA_1c-SD	0.767	0.177	18.669	<0.001	2.15（1.52，3.05）
HbA_1c-CV	0.392	0.167	5.497	0.019	1.48（1.07，2.06）
年龄	0.037	0.017	5.011	0.025	1.04（1.01，1.07）
Ccr	-0.011	0.006	3.789	0.051	0.99（0.98，1.00）
UA	0.004	0.002	4.644	0.031	1.00（1.00，1.01）
TG	-0.680	0.290	5.500	0.019	0.51（0.29，0.89）
LVEF	-0.164	0.047	9.457	0.002	0.87（0.79，0.95）
LAD	0.141	0.038	13.769	<0.001	1.15（1.07，1.24）
钙通道拮抗剂	-1.543	0.451	11.727	0.001	0.21（0.09，0.52）
ACEI/ARB	-0.731	0.349	4.394	0.036	0.48（0.24，0.95）
利尿剂	1.490	0.344	18.719	<0.001	4.44（2.26，8.71）
醛固酮受体拮抗剂	1.561	0.344	20.614	<0.001	4.76（2.43，9.35）
心功能分级	2.074	0.374	30.815	<0.001	7.96（3.83，16.55）