胰岛素受体底物2基因突变可能与青少年起病的成人型糖尿病有关：一例报道及其遗传学分析

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0717

摘要/Abstract

摘要： 青少年起病的成人型糖尿病（MODY）是一类以胰岛β细胞功能障碍为特征的、有较高遗传异质性的单基因遗传糖尿病。截至2022年8月，已发现14种明确的MODY致病基因。本文报道了1例疑似MODY患者，通过外显子组测序鉴定了1个胰岛素受体底物2（IRS2）基因突变，并在患者11名家系成员中进行了验证，提出IRS2基因是一个新的MODY候选致病基因，为MODY的诊断和治疗提供更多的参考资料。

关键词: 糖尿病, 青少年起病的成人型糖尿病, 胰岛素受体底物2, 过氧化物酶体增殖物激活受体, 基因突变, 基因诊断, 系谱分析

Abstract:

Maturity-onset diabetes of the young (MODY) belongs to a kind of monogenic diabetes characterized by pancreatic β-cell dysfunction and high level of genetic heterogeneity. As of August 2022, 14 genes responsible for MODY have been identified clearly. In this paper, a case of suspected MODY was reported. A mutation in the insulin receptor substrate 2 (IRS2) gene was identified by exome sequencing, and also found in 11 family members of the patient. It is proposed that IRS2 gene may be a new candidate gene for MODY, informing the diagnosis and treatment of MODY.

Key words: Diabetes mellitus, Maturity-onset diabetes of the young, Insulin receptor substrate 2, Peroxisome proliferator activated receptor, Gene mutation, Gene diagnosis, Pedigree analysis

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REN Yumei,XU Min,YE Meilei, et al. A Mutation in the Insulin Receptor Substrate 2 Gene May Be Associated with Maturity-onset Diabetes of the Young: a Case Report with Genetic Analysis[J]. Chinese General Practice, 2023, 26(18): 2301-2305. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0717.

图/表 6

参考文献 17

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编号	发病年龄（岁）	当前年龄（岁）	性别	BMI （kg/m²）	三多一少症状	是否合并DKA	病程（年）	治疗方案
Ⅱ-2	—	死亡	女	—	明显	—	—	—
Ⅱ-3	—	死亡	女	—	明显	—	—	—
Ⅱ-4	58	73	男	27.0	明显	否	15	饮食+运动
Ⅲ-2	61	62	男	24.0	明显	否	1	饮食+运动
Ⅲ-3	55	64	男	26.3	明显	否	9	胰岛素
Ⅲ-9	40	57	女	25.4	明显	有	17	胰岛素
Ⅳ-5	28	30	男	27.8	明显	有	2	二甲双胍+非诺贝特

编号	发病年龄（岁）	当前年龄（岁）	性别	BMI （kg/m²）	三多一少症状	是否合并DKA	病程（年）	治疗方案
Ⅱ-2	—	死亡	女	—	明显	—	—	—
Ⅱ-3	—	死亡	女	—	明显	—	—	—
Ⅱ-4	58	73	男	27.0	明显	否	15	饮食+运动
Ⅲ-2	61	62	男	24.0	明显	否	1	饮食+运动
Ⅲ-3	55	64	男	26.3	明显	否	9	胰岛素
Ⅲ-9	40	57	女	25.4	明显	有	17	胰岛素
Ⅳ-5	28	30	男	27.8	明显	有	2	二甲双胍+非诺贝特

项目	Ⅱ-4	Ⅲ-1	Ⅲ-2	Ⅲ-3	Ⅲ-5	Ⅲ-7	Ⅲ-9	Ⅳ-2	Ⅳ-3	Ⅳ-4	Ⅳ-5
HbA_1c（%）	6.70	5.10	5.70	8.90	5.20	5.40	13.20	4.80	4.78	5.10	5.20
0 min血糖（mmol/L）	9.11	5.97	5.76	15.87	5.15	5.06	15.06	5.10	5.47	4.97	5.01
30 min血糖（mmol/L）	11.12	10.73	9.13	17.23	10.53	11.11	15.36	9.64	9.56	9.21	12.05
120 min血糖（mmol/L）	16.53	9.31	9.85	26.01	7.80	9.45	24.30	8.22	6.12	5.95	12.04
0 min C肽（μU/ml）	2.04	0.95	1.95	1.34	2.03	1.25	2.07	1.12	1.42	1.83	2.20
30 min C肽（μU/ml）	2.17	3.27	2.99	1.90	6.63	4.11	2.40	3.65	6.23	5.15	8.26
120 min C肽（μU/ml）	5.52	6.01	6.96	2.38	9.25	9.86	3.16	5.41	8.79	9.40	14.11
0 min胰岛素（μg/L）	13.95	6.31	6.75	23.97	7.81	5.50	8.64	9.34	10.92	10.54	14.92
30 min胰岛素（μg/L）	17.08	26.16	26.67	27.73	72.16	41.03	10.19	45.96	92.11	61.80	132.18
120 min胰岛素（μg/L）	69.22	60.98	62.12	37.45	35.97	59.63	11.09	43.98	137.58	85.78	225.56

项目	Ⅱ-4	Ⅲ-1	Ⅲ-2	Ⅲ-3	Ⅲ-5	Ⅲ-7	Ⅲ-9	Ⅳ-2	Ⅳ-3	Ⅳ-4	Ⅳ-5
HbA_1c（%）	6.70	5.10	5.70	8.90	5.20	5.40	13.20	4.80	4.78	5.10	5.20
0 min血糖（mmol/L）	9.11	5.97	5.76	15.87	5.15	5.06	15.06	5.10	5.47	4.97	5.01
30 min血糖（mmol/L）	11.12	10.73	9.13	17.23	10.53	11.11	15.36	9.64	9.56	9.21	12.05
120 min血糖（mmol/L）	16.53	9.31	9.85	26.01	7.80	9.45	24.30	8.22	6.12	5.95	12.04
0 min C肽（μU/ml）	2.04	0.95	1.95	1.34	2.03	1.25	2.07	1.12	1.42	1.83	2.20
30 min C肽（μU/ml）	2.17	3.27	2.99	1.90	6.63	4.11	2.40	3.65	6.23	5.15	8.26
120 min C肽（μU/ml）	5.52	6.01	6.96	2.38	9.25	9.86	3.16	5.41	8.79	9.40	14.11
0 min胰岛素（μg/L）	13.95	6.31	6.75	23.97	7.81	5.50	8.64	9.34	10.92	10.54	14.92
30 min胰岛素（μg/L）	17.08	26.16	26.67	27.73	72.16	41.03	10.19	45.96	92.11	61.80	132.18
120 min胰岛素（μg/L）	69.22	60.98	62.12	37.45	35.97	59.63	11.09	43.98	137.58	85.78	225.56

基因（OMIM基因）	蛋白质	功能	治疗	遗传
HNF4A（600281）	肝细胞核因子4α	β细胞转录因子	一线治疗：磺酰脲类二线治疗：GLP-1RA，胰岛素	AD
GCK（138079）	葡糖激酶	葡萄糖传感器，糖酵解中的第一限速酶	无需药物或饮食，除非妊娠	AD或新生儿AR
HNF1A（142410）	肝细胞核因子1α	β细胞转录因子	一线治疗：低剂量磺酰脲类或格列奈类二线治疗：GLP-1RA，DPP-4抑制剂，胰岛素	AD
IPF1（606392）	胰腺/十二指肠同源盒蛋白1	胰腺和β细胞的发育和功能	一线治疗：OHAs/磺酰脲类二线治疗：胰岛素	多数为AR
HNF1B（189907）	肝细胞核因子1β	β细胞转录因子	少数对磺脲类药物、胰岛素有反应	AD
NEUROD1（601724）	神经源性分化因子1	β细胞转录因子	一线治疗：饮食，OHAs/磺脲类二线治疗：胰岛素	AD
KLF11（603301）	Krueppel样因子11	锌指转录因子，结合ε和y珠蛋白基因启动子中的SP-1样序列。这种结合（当功能正常时）抑制细胞生长和凋亡	胰岛素	AD
CEL（114840）	羧基酯脂肪酶	胰腺外分泌功能（如果发生突变会导致胰腺萎缩和胰腺外分泌功能不全）纤维化和脂肪增多导致糖尿病	一线治疗：口服降糖药/磺脲类二线治疗：胰岛素（胰腺需要被损伤/破坏才能进行治疗）	VNTR缺失
PAX4（167413）	成对盒（Paired box）4	内胚层来源的内分泌胰腺的分化	一线治疗：饮食、OHAs/磺酰脲类二线治疗：胰岛素	AD
INS（176730）	胰岛素	胰岛素的产生或胰岛素作用	饮食、OHAs/磺酰脲类或胰岛素（可能是小剂量胰岛素）	AD或新生儿糖尿病：显性，常为新发或隐性
BLK（191305）	酪氨酸蛋白激酶BLK（原癌基因src家族的非受体酪氨酸激酶）	在β细胞中表达，通过上调转录因子Pdx1和Nkx6.1来增强胰岛素的合成和分泌	一线治疗：饮食、OHAs/磺酰脲类二线治疗：胰岛素	AD
ABCC8（600509）	β细胞ATP敏感性钾通道磺酰脲受体亚单位	ATP敏感性钾通道的关闭导致β细胞膜去极化、钙内流和胰岛素分泌颗粒与β细胞膜的融合	一线治疗：磺酰脲类二线治疗：SGLT-2抑制剂，胰岛素	AD
KCNJ11（600937）	β细胞ATP敏感性钾通道亚单位	ATP敏感性钾通道的关闭导致β细胞膜去极化、钙内流和胰岛素分泌颗粒与β细胞膜的融合	OHAs/磺酰脲类、胰岛素	AD或新生儿糖尿病：显性，通常是新发
APPL1（604299）	衔接蛋白，磷酸酪氨酸相互作用，酸碱度域，亮氨酸拉链含有1	在胰岛素信号通路中与碱性磷酸酶结合的蛋白质	一线治疗：饮食、OHAs/磺酰脲类二线治疗：胰岛素	AD