慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0384

摘要/Abstract

摘要： 慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是我国重点防治的慢性呼吸系统疾病之一，深入探讨慢阻肺的免疫发病机制并对其中的关键靶点进行干预可能为慢阻肺的防治提供新办法。基于目前临床常用的慢阻肺免疫调节剂相关研究证据及具有免疫治疗作用的药物研发现状和趋势，《慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识》撰写组提出4条推荐意见：（1）细菌溶解产物、磷酸二酯酶抑制剂、大环内酯类药物等生物、化学制剂均可通过增强机体免疫功能和提高免疫细胞活性而发挥对慢阻肺的免疫调节作用；（2）针对流感病毒、肺炎球菌感染等进行疫苗接种可预防慢阻肺急性加重、降低患者死亡率；（3）他汀类药物及维生素D等具有免疫调节作用，对慢阻肺可能有一定的治疗作用，但二者在慢阻肺中的应用证据较少且存在一定不良反应，仍需进一步积累证据；（4）中医药复方及虫草制剂或可通过调节机体免疫功能、提高免疫细胞活性改善慢阻肺稳定期患者生活质量，减少急性加重。本专家共识旨在进一步推动我国慢阻肺免疫调节治疗的临床实践。

关键词: 肺疾病, 慢性阻塞性, 慢性阻塞性肺疾病, 免疫调节, 药理作用分子作用机制, 专家共识

Abstract:

China has attached importance to the prevention and treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , a major chronic respiratory disease. An in-depth discussion of the immunopathogenesis of COPD and intervening the identified key targets may be new ideas for the prevention and treatment of COPD. Based on the relevant evidence of commonly used immunomodulatory agents for COPD, and the status and trend of development of immunomodulators for COPD, the Writing Group for the Expert Consensus of Immunemodulatory Therapies for Chronic Obstructive Pulmonary Disease proposed the following four recommendations for treating COPD with immunomodulatory therapies: (1) bacterial lysates, phosphodiesterase inhibitors, macrolides and other biological and chemical agents have immunomodulatory efects on COPD by enhancing immune function and immune cell activity; (2) vaccination against influenza and pneumococcal infection could reduce the probability of acute exacerbation of COPD and mortality; (3) statins and vitamin D may be partially effective in COPD owing to their immunomodulatory actions, but need to be verified further due to quite insufficient relevant evidence and reported adverse reactions; (4) Chinese medicine compound and Cordyceps preparations may improve the quality of life and reduce the probability of acute exacerbationsin patients with stable COPD by regulating immune function and improving immune cell activity.The main purpose of this consensus is to greatly promote the clinical treatment of COPD using immunomodulatory therapies in China.

Key words: Pulmonary disease, chronic obstructive, Chronic obstructive pulmonary disease, Immunomodulation, Molecular mechanisms of pharmacological action, Expert consensus

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图/表 3

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推荐强度	证据级别	内容
A	1a	多个同质随机对照研究的系统综述
	1b	单个随机对照研究（可信区间窄）
	1c	全或无病案研究（未治疗前所有患者全部死亡或部分死亡，治疗后仅部分患者死亡或全部存活）
B	2a	同质队列研究的系统综述
	2b	单个队列研究（包括低质量随机对照研究，如随访率<80%）
	2c	结局性研究：生态学研究
	3a	同质病例-对照研究的系统综述
	3b	单个病例-对照研究
C	4	病例系列报告和低质量的队列、病例-对照研究
D	5	没有严格评价的专家意见或完全基于生理学、基础研究

推荐强度	证据级别	内容
A	1a	多个同质随机对照研究的系统综述
	1b	单个随机对照研究（可信区间窄）
	1c	全或无病案研究（未治疗前所有患者全部死亡或部分死亡，治疗后仅部分患者死亡或全部存活）
B	2a	同质队列研究的系统综述
	2b	单个队列研究（包括低质量随机对照研究，如随访率<80%）
	2c	结局性研究：生态学研究
	3a	同质病例-对照研究的系统综述
	3b	单个病例-对照研究
C	4	病例系列报告和低质量的队列、病例-对照研究
D	5	没有严格评价的专家意见或完全基于生理学、基础研究

靶点		研究类型	受试者	剂量/持续时间	主要结果	次要结果
抗非T2型炎性反应制剂
	抗IL-8单抗	抗IL-8单抗治疗慢阻肺的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT00035828）^[83]	中重度慢阻肺、病程>50年、MRC≥1分患者	800 mg负荷剂量，400 mg/月（持续治疗2个月），随访5个月	降低TDI	健康状况^a、肺功能^a、6MWT^a、沙丁胺醇在抢救中的使用^a
	抗CXCR-2、MK-7123	抗CXCR-2治疗慢阻肺的对照试验（NCT01006616）^[84]	中重度慢阻肺患者	10 mg/d、30 mg/d或50 mg/d，第一阶段6个月，第二阶段18个月，共24个月	6个月治疗期间50 mg MK-7123可改善FEV₁	（1）降低目前吸烟患者急性加重频次和痰中MMP-9、MPO含量；（2）血中性粒细胞绝对数减少
	抗TNF-α、依那西普单抗	慢阻肺患者中随机、双盲、多中心临床试验（NCT00789997）^[85]	有吸烟史的中重度急性加重的慢阻肺患者	50 mg/次，第0、7天给药，随访90 d	治疗后14 d后FEV₁^a	90 d治疗失败率^a、呼吸困难^a、健康状况^a
	抗TNF-α、英夫利昔单抗	英夫利昔单抗治疗中度至重度慢阻肺的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT00056264）^[86]	中重度慢阻肺、病程>40年、CRQ评分<120分的患者	3 mg/kg或5 mg/kg，第0、2、6、12、18、24周给药，随访44周	CRQ评分^a	FEV₁^a、6WMT^a、TDI^a、中重度慢阻肺急性加重频次^a
	抗TNF-α、英夫利昔单抗	单中心、双盲、安慰剂对照、随机化Ⅱ期临床试验（NCT00244192）^[87]	轻中度慢阻肺患者	5 mg/kg，第0、2、6周给药，共治疗8周	痰液中炎性细胞^a	FEV₁^a、SGRQ评分^a
	IL-1、MEDI 8968	抗IL-1抗体治疗慢阻肺的多中心、随机、安慰剂对照Ⅱ期临床试验（NCT01448850）^[88]	上1年出现2次以上急性加重的45~75岁慢阻肺患者	300 mg/4周，共治疗52周	中重度急性加重频次^a	SGRQ-C评分^a
	IL-17、CNTO 6785	抗IL-17抗体治疗慢阻肺的多中心、随机、安慰剂对照、双盲Ⅱ期临床试验（NCT01966549）^[89]	中重度慢阻肺患者	6 mg/kg，第0、2、4、8、12周给药，随访24周	FEV₁%^a	SGRQ-C评分^a、急性加重频次^a
抗T2型炎性反应制剂
	抗IL-5、贝那利珠单抗	贝那利珠单抗治疗中重度慢阻肺患者的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱa期临床试验（NCT01227278）^[90]	上1年痰嗜酸粒细胞比例≥3.0%且至少出现1次急性加重的中重度慢阻肺患者	100 mg/次，前3剂每4周1次，序贯100 mg/每8周，共治疗56周	中重度急性加重频次^a	改善FEV₁、减少血和/或痰嗜酸粒细胞绝对数
	抗IL-5、贝那利珠单抗	贝那利珠单抗治疗中至极重度慢阻肺患者的随机、双盲、双假、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验（NCT02155660，NCT02138916）^[91，92]	双联或三联治疗的中至极重度慢阻肺患者，既往1年内至少出现两次中度急性加重或1次重度急性加重	30 mg/次或100 mg/次，前3次1次/4周，序贯1次/8周，共治疗56周	中重度急性加重频次^a	汇总分析后发现基线血嗜酸粒细胞计数≥220个/μl、在1年前有≥3次急性加重、接受三联疗法的慢阻肺患者使用100 mg贝那利珠单抗可获益，目前正在开展相关研究
	抗IL-5、美泊利珠单抗	美泊利珠单抗治疗慢阻肺患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验（NCT0210548和NCT02105961）^[93]	在过去12个月内外周血嗜酸性粒细胞计数≥300个/μl或筛选时基线血嗜酸粒细胞计数≥150个/μl的中重度慢阻肺患者	100 mg/次或300 mg/次，1次/4周，共治疗52周	（1）降低嗜酸表型的慢阻肺患者的中/重度急性加重年发生率；（2）100 mg美泊利珠单抗可减少急性加重频次，且随着筛选血嗜酸粒细胞计数的增加获益增加、剂量组间获益相似	延长初次发生急性加重间隔并降低CAT评分、HRQoL评分，FEV₁^a、SGRQ评分^a
	抗IL-33、Itepekimab	Itepekimab治疗中重度慢阻肺患者安全性和有效性的随机、双盲Ⅱa期临床试验（NCT03546907）^[94]	具有吸烟史、目前维持治疗方案为三联疗法或两种吸入药物的40~75岁中重度稳定期慢阻肺患者	300 mg/次，2次/2周，共治疗52周	降低既往吸烟患者中/重度急性加重频次	改善具有吸烟史的慢阻肺患者FEV₁，目前吸烟的慢阻肺患者FEV₁^a
蛋白酶抑制剂
	选择性MMP-9和MMP-12抑制剂（AZD1236）	多国、随机、双盲、安慰剂对照临床试验^[95]	≥40岁的中重度稳定期慢阻肺患者	75 mg/次，2次/d，共治疗6周	炎性标志物^a	肺功能^a、CCQ^a、抢救药物应用频次^a
	NE抑制剂（MR899）	随机、双盲、安慰剂对照临床试验^[96]	近1年未吸烟的稳定期慢阻肺患者	500 mg/次，2次/d，共治疗4周	降低尿锁链素水平（病程<13.3年亚组），血EDP^a	FEV₁%^a

靶点		研究类型	受试者	剂量/持续时间	主要结果	次要结果
抗非T2型炎性反应制剂
	抗IL-8单抗	抗IL-8单抗治疗慢阻肺的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT00035828）^[83]	中重度慢阻肺、病程>50年、MRC≥1分患者	800 mg负荷剂量，400 mg/月（持续治疗2个月），随访5个月	降低TDI	健康状况^a、肺功能^a、6MWT^a、沙丁胺醇在抢救中的使用^a
	抗CXCR-2、MK-7123	抗CXCR-2治疗慢阻肺的对照试验（NCT01006616）^[84]	中重度慢阻肺患者	10 mg/d、30 mg/d或50 mg/d，第一阶段6个月，第二阶段18个月，共24个月	6个月治疗期间50 mg MK-7123可改善FEV₁	（1）降低目前吸烟患者急性加重频次和痰中MMP-9、MPO含量；（2）血中性粒细胞绝对数减少
	抗TNF-α、依那西普单抗	慢阻肺患者中随机、双盲、多中心临床试验（NCT00789997）^[85]	有吸烟史的中重度急性加重的慢阻肺患者	50 mg/次，第0、7天给药，随访90 d	治疗后14 d后FEV₁^a	90 d治疗失败率^a、呼吸困难^a、健康状况^a
	抗TNF-α、英夫利昔单抗	英夫利昔单抗治疗中度至重度慢阻肺的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT00056264）^[86]	中重度慢阻肺、病程>40年、CRQ评分<120分的患者	3 mg/kg或5 mg/kg，第0、2、6、12、18、24周给药，随访44周	CRQ评分^a	FEV₁^a、6WMT^a、TDI^a、中重度慢阻肺急性加重频次^a
	抗TNF-α、英夫利昔单抗	单中心、双盲、安慰剂对照、随机化Ⅱ期临床试验（NCT00244192）^[87]	轻中度慢阻肺患者	5 mg/kg，第0、2、6周给药，共治疗8周	痰液中炎性细胞^a	FEV₁^a、SGRQ评分^a
	IL-1、MEDI 8968	抗IL-1抗体治疗慢阻肺的多中心、随机、安慰剂对照Ⅱ期临床试验（NCT01448850）^[88]	上1年出现2次以上急性加重的45~75岁慢阻肺患者	300 mg/4周，共治疗52周	中重度急性加重频次^a	SGRQ-C评分^a
	IL-17、CNTO 6785	抗IL-17抗体治疗慢阻肺的多中心、随机、安慰剂对照、双盲Ⅱ期临床试验（NCT01966549）^[89]	中重度慢阻肺患者	6 mg/kg，第0、2、4、8、12周给药，随访24周	FEV₁%^a	SGRQ-C评分^a、急性加重频次^a
抗T2型炎性反应制剂
	抗IL-5、贝那利珠单抗	贝那利珠单抗治疗中重度慢阻肺患者的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱa期临床试验（NCT01227278）^[90]	上1年痰嗜酸粒细胞比例≥3.0%且至少出现1次急性加重的中重度慢阻肺患者	100 mg/次，前3剂每4周1次，序贯100 mg/每8周，共治疗56周	中重度急性加重频次^a	改善FEV₁、减少血和/或痰嗜酸粒细胞绝对数
	抗IL-5、贝那利珠单抗	贝那利珠单抗治疗中至极重度慢阻肺患者的随机、双盲、双假、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验（NCT02155660，NCT02138916）^[91，92]	双联或三联治疗的中至极重度慢阻肺患者，既往1年内至少出现两次中度急性加重或1次重度急性加重	30 mg/次或100 mg/次，前3次1次/4周，序贯1次/8周，共治疗56周	中重度急性加重频次^a	汇总分析后发现基线血嗜酸粒细胞计数≥220个/μl、在1年前有≥3次急性加重、接受三联疗法的慢阻肺患者使用100 mg贝那利珠单抗可获益，目前正在开展相关研究
	抗IL-5、美泊利珠单抗	美泊利珠单抗治疗慢阻肺患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验（NCT0210548和NCT02105961）^[93]	在过去12个月内外周血嗜酸性粒细胞计数≥300个/μl或筛选时基线血嗜酸粒细胞计数≥150个/μl的中重度慢阻肺患者	100 mg/次或300 mg/次，1次/4周，共治疗52周	（1）降低嗜酸表型的慢阻肺患者的中/重度急性加重年发生率；（2）100 mg美泊利珠单抗可减少急性加重频次，且随着筛选血嗜酸粒细胞计数的增加获益增加、剂量组间获益相似	延长初次发生急性加重间隔并降低CAT评分、HRQoL评分，FEV₁^a、SGRQ评分^a
	抗IL-33、Itepekimab	Itepekimab治疗中重度慢阻肺患者安全性和有效性的随机、双盲Ⅱa期临床试验（NCT03546907）^[94]	具有吸烟史、目前维持治疗方案为三联疗法或两种吸入药物的40~75岁中重度稳定期慢阻肺患者	300 mg/次，2次/2周，共治疗52周	降低既往吸烟患者中/重度急性加重频次	改善具有吸烟史的慢阻肺患者FEV₁，目前吸烟的慢阻肺患者FEV₁^a
蛋白酶抑制剂
	选择性MMP-9和MMP-12抑制剂（AZD1236）	多国、随机、双盲、安慰剂对照临床试验^[95]	≥40岁的中重度稳定期慢阻肺患者	75 mg/次，2次/d，共治疗6周	炎性标志物^a	肺功能^a、CCQ^a、抢救药物应用频次^a
	NE抑制剂（MR899）	随机、双盲、安慰剂对照临床试验^[96]	近1年未吸烟的稳定期慢阻肺患者	500 mg/次，2次/d，共治疗4周	降低尿锁链素水平（病程<13.3年亚组），血EDP^a	FEV₁%^a

慢阻肺免疫调节治疗药物		推荐强度
微生物来源的生物制剂
	细菌溶解产物	A
	卡介菌多糖核酸	C
	克雷伯杆菌提取物	C
人或动物免疫系统的产物
	胸腺肽制剂	C
化学合成药物
	大环内酯类药物	A
	磷酸二酯酶抑制剂	B
	匹多莫德	C
	维生素D ^a	B
	他汀类药物^a	C
其他功能调节类制剂
	流感疫苗	A
	肺炎球菌疫苗	A
新型靶向抗炎治疗药物
	抗非T2型炎性反应制剂	C
	抗T2型炎性反应制剂	C
	蛋白酶抑制剂	C