E6/E7 mRNA检测筛查妊娠期高危型人乳头瘤病毒感染的价值研究

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.030

摘要/Abstract

摘要： 背景妊娠期高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染及宫颈病变需要更为有效的诊断与分流管理措施，从而指导个性化诊疗，减少妊娠期非必要有创检查。目的将妊娠期HR-HPV感染E6/E7 mRNA检测与HR-HPV DNA检测进行比较，评估E6/E7 mRNA检测应用于妊娠期HR-HPV感染及宫颈病变的诊断价值。方法选取2016年1月至2019年1月在首都医科大学宣武医院妇产科建档定期产检的符合纳入标准的20~45岁育龄妊娠期女性为研究对象，分别进行薄层液基细胞学检测（TCT）及HR-HPV DNA检测，结果异常者进一步行阴道镜检查并取活组织送病理检查（以病理检查结果为金标准），同时留取宫颈脱落细胞检测HR-HPV E6/E7 mRNA片段。病理检查结果为宫颈上皮内瘤变（CIN）Ⅱ级、CINⅢ级定义为宫颈高级别病变。结果本研究共调查20~45岁健康单胎妊娠女性1 058名，其中TCT结果异常和/或HPV 16、18亚型者118名，同意行阴道镜检测并成功获得病理检查结果者84名。在病理检查结果为CINⅠ及正常或炎症的女性中，HR-HPV E6/E7 mRNA检测阳性率均低于HR-HPV DNA检测（P<0.05）；在病理检查结果为CINⅡ级及CINⅢ级的女性中，HR-HPV E6/E7 mRNA、HR-HPV DNA检测阳性率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。HR-HPV DNA预测宫颈高级别病变的灵敏度为89.7%（26/29），特异度为21.8%（12/55），阳性预测值为37.1%（26/69），阴性预测值为75.0%（12/15）；HR-HPV E6/E7 mRNA预测宫颈高级别病变的灵敏度为65.5% （19/29），特异度为54.5%（25/55），阳性预测值为43.0%（19/44），阴性预测值为75.0%（25/40）。McNemar配对χ2检验结果显示：HR-HPV E6/E7 mRNA预测宫颈高级别病变的灵敏度低于HR-HPV DNA，特异度高于HR-HPV DNA（P<0.05）。结论HR-HPV E6/E7 mRNA检测可以在一定程度上提高CINⅡ级及以上宫颈高级别病变的诊断特异度，因而可以考虑将HR-HPV E6/E7 mRNA检测应用于HR-HPV阳性病例的筛查分流管理，避免妊娠期非必要有创检查。

关键词: 乳头状瘤病毒科, 人乳头状瘤病毒DNA检测, E6/E7 mRNA检测, 妊娠期, 诊断, 鉴别

Abstract: Background

It is necessary to differentiate high-risk human papillomavirus (HR-HPV) infection and cervical lesions during pregnancy using an effective measure, so as to guide personalized diagnosis and treatment and to reduce unnecessary invasive examinations during pregnancy.

Objective

To assess the value of HR-HPV E6/E7 mRNA detection in differentiating HR-HPV infection and cervical lesions during pregnancy by comparing efficacy between it and HR-HPV DNA testing.

Methods

Participants were healthy women with singleton pregnancy (20-45-years old) selected from Department of Obstetrics and Gynecology of Capital Medical University Xuanwu Hospital during January 2016 to January 2019. All had file creation and underwent regular prenatal examination, and those with abnormal liquid-based cytology and HR-HPV DNA testing results further underwent colposcopy with biopsy taken for pathological examination (serving as a gold standard) , and performed HR-HPV E6/E7 mRNA detection in cervical exfoliated cells collected as samples. Pathologically detected CIN Ⅱand Ⅲ were defined as high-grade cervical lesions.

Results

Of the 1 058 participants, 118 had cytological abnormalities and/or HPV 16 and 18 infections, and 84 of them consented to perform colposcopy with biopsy pathological results successfully obtained. The prevalence of HR-HPV E6/E7 mRNA positivity was lower than that of HR-HPV DNA positivity in women with CINⅠ, normal cervical epithelium or cervicitis detected by pathological examination (P<0.05) . In contrast, the prevalence of HR-HPV E6/E7 mRNA positivity was similar to that of HR-HPV DNA positivity in those with CINⅡ and Ⅲ detected by pathological examination without statistical difference (P>0.05) . In predicting CINⅡ and Ⅲ, the HR-HPV DNA testing had a sensitivity of 89.7% (26/29) , a specificity of 21.8% (12/55) , a positive predictive value of 37.1% (26/69) , and a negative predictive value of 75.0% (12/29) , and the HR-HPV E6/E7 mRNA detection had a sensitivity of 65.5% (19/29) , a specificity of 54.5% (25/55) , a positive predictive value of 43.0% (19/44) , and a negative predictive value 75.0% (25/40) . McNemar's test revealed that HR-HPV E6/E7 mRNA detection had a lower sensitivity but a higher specificity than HR-HPV DNA testing in diagnosing CINⅡ and Ⅲ (P<0.05) .

Conclusion

HR-HPV E6/E7 mRNA detection may have an increased specificity in diagnosing CINⅡandⅢ than HR-HPV DNA testing, so it may be used in HR-HPV positive cases for differentiating HR-HPV infections and cervical lesions to avoid unnecessary invasive examinations during pregnancy.

Key words: Papillomaviridae, Human papillomavirus DNA tests, E6/E7 mRNA detection, Pregnancy, Diagnosis, differential

中图分类号:

R373.9

杨咏梅,王凤英,廖秦平,等. E6/E7 mRNA检测筛查妊娠期高危型人乳头瘤病毒感染的价值研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(03): 280-284. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.030.

YANG Yongmei, WANG Fengying, LIAO Qinping, XIAO qun, KANG Ning, WU Jie.

Clinical Evaluation of High-risk HR-HPV E6/E7 mRNA Detection during Pregnancy [J]. Chinese General Practice, 2022, 25(03): 280-284.

图/表 3

参考文献 16

[1]	WOODMAN C B, COLLINS S I, YOUNG L S. The natural history of cervical HPV infection：unresolved issues[J]. Nat Rev Cancer，2007，7（1）：11-22. DOI：10.1038/nrc2050.
[2]	ZUR HAUSEN H. Papillomaviruses and cancer：from basic studies to clinical application[J]. Nat Rev Cancer，2002，2（5）：342-350. DOI：10.1038/nrc798.
[3]	DERBIE A, MEKONNEN D, WOLDEAMANUEL Y，et al. HR-HPV E6/E7 mRNA test for the detection of high grade cervical intraepithelial neoplasia （CIN2+）：a systematic review[J]. Infect Agent Cancer，2020，15：9. DOI：10.1186/s13027-020-0278-x.
[4]	KWAN T T, CHEUNG A N, LO S S，et al. Psychological burden of testing positive for high-risk human papillomavirus on women with atypical cervical cytology：a prospective study[J]. Acta Obstet Gynecol Scand，2011，90（5）：445-451. DOI：10.1111/j.1600-0412.2011.01092.x.
[5]	赵旭晔，崔勇，姜淑芳，等.高危型人乳头瘤病毒E6/E7 mRNA检测在宫颈癌筛查中的意义[J]. 中华医学杂志，2014，94（43）：3432-3435.
[6]	LIU J X, YANG T, HU Y B，et al. The value of HR-HPV E6/E7 mRNA quantitative analysis in distinguishing high-grade cervical squamous intraepithelial lesions from low-grade cervical squamous intraepithelial lesions[J]. J Virol Methods，2021，289：114014. DOI：10.1016/j.jviromet.2020.114014.
[7]	PERKINS R B, GUIDO R S, CASTLE P E，et al. 2019 ASCCP risk-based management consensus guidelines for abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors[J]. J Low Genit Tract Dis，2020，24（2）：102-131. DOI：10.1097/LGT.0000000000000525.
[8]	STONEHOCKER J. Cervical cancer screening in pregnancy[J]. Obstet Gynecol Clin North Am，2013，40（2）：269-282. DOI：10.1016/j.ogc.2013.03.005.
[9]	唐梦莹，尤志学. 妊娠期子宫颈癌前病变诊治的研究进展[J]. 中华妇产科杂志，2020，55（6）：420-424. DOI：10.3760/cma.j.cn112141-20200209-00085.
[10]	吴霞，黄醒华，张为远.液基细胞学筛查妊娠期妇女宫颈病变的临床研究[J]. 中华妇产科杂志，2006，41（10）：689-692.
[11]	ARAKAWA A, ICHIKAWA H, KUBO T，et al. Vaginal transmission of cancer from mothers with cervical cancer to infants[J]. N Engl J Med，2021，384（1）：42-50. DOI：10.1056/nejmoa2030391.
[12]	MA X Q, LAKSHMIPRIYA T, GOPINATH S C B. Recent advances in identifying biomarkers and high-affinity aptamers for gynecologic cancers diagnosis and therapy[J]. J Anal Methods Chem，2019，2019：5426974. DOI：10.1155/2019/5426974.
[13]	ZHU Y, REN C, YANG L，et al. Performance of p16/Ki67 immunostaining，HR-HPV E6/E7 mRNA detection，and HR-HPV DNA assay to detect high-grade cervical dysplasia in women with ASCUS[J]. BMC Cancer，2019，19（1）：271. DOI：10.1186/s12885-019-5492-9.
[14]	REN C, ZHU Y, YANG L，et al. Prognostic and diagnostic validity of p16/Ki-67，HR-HPV E6/E7 mRNA，and HR-HPV DNA in women with ASCUS：a follow-up study[J]. Virol J，2019，16（1）：143. DOI：10.1186/s12985-019-1251-4.
[15]	CATTANI P, SIDDU A, D'ONGHIA S，et al. RNA （E6 and E7） assays versus DNA （E6 and E7） assays for risk evaluation for women infected with human papillomavirus[J]. J Clin Microbiol，2009，47（7）：2136-2141. DOI：10.1128/jcm.01733-08.
[16]	BARON C, HENRY M, TAMALET C，et al. Relationship between HPV 16，18，31，33，45 DNA testing and quantitation and E6/E7 mRNA detection among a series of cervical specimens with various degrees of histological lesions[J]. J Med Virol，2015，87（8）：1389-1396. DOI：10.1002/jmv.24157.

病理检查结果	例数	HR-HPV DNA检测阳性	HR-HPV E6/E7 mRNA检测阳性	χ²值	P值
正常或炎症	21	15（71.4）	8（38.1）	4.709	0.030
CINⅠ级	34	28（82.4）	17（50.0）	7.950	0.005
CINⅡ级	18	16（88.9）	11（61.1）	3.704	0.054
CINⅢ级	11	10（90.9）	8（72.7）	1.222	0.269

病理检查结果	例数	HR-HPV DNA检测阳性	HR-HPV E6/E7 mRNA检测阳性	χ²值	P值
正常或炎症	21	15（71.4）	8（38.1）	4.709	0.030
CINⅠ级	34	28（82.4）	17（50.0）	7.950	0.005
CINⅡ级	18	16（88.9）	11（61.1）	3.704	0.054
CINⅢ级	11	10（90.9）	8（72.7）	1.222	0.269

宫颈病变	例数	HR-HPV DNA检测		HR-HPV E6/E7 mRNA检测
宫颈病变	例数	阴性	阳性	阴性	阳性
低级别病变及正常	55	12（21.8）	43（78.2）	30（54.5）	25（45.5）
高级别病变	29	3（10.3）	26（89.7）	10（34.5）	19（65.5）
合计	84	15（17.9）	69（82.1）	40（47.6）	44（52.4）

宫颈病变	例数	HR-HPV DNA检测		HR-HPV E6/E7 mRNA检测
宫颈病变	例数	阴性	阳性	阴性	阳性
低级别病变及正常	55	12（21.8）	43（78.2）	30（54.5）	25（45.5）
高级别病变	29	3（10.3）	26（89.7）	10（34.5）	19（65.5）
合计	84	15（17.9）	69（82.1）	40（47.6）	44（52.4）

观察指标	HR-HPV DNA检测	HR-HPV E6/E7 mRNA检测	χ²值	P值
灵敏度	89.7%（26/29）	65.5%（19/29）	4.858	0.028
特异度	21.8%（12/55）	54.5%（25/55）	6.883	0.009
阳性预测值	37.7%（26/69）	43.0%（19/44）	0.339	0.560
阴性预测值	80.0%（12/15）	75.0%（25/40）	1.517	0.218