甲氨蝶呤和羟氯喹双联与甲氨蝶呤和羟氯喹及来氟米特三联治疗活动性类风湿关节炎的临床疗效及安全性：头对头研究

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.442

摘要/Abstract

摘要： 背景　传统合成改善病情抗风湿药物是治疗类风湿关节炎（RA）的基石，而甲氨蝶呤（MTX）、羟氯喹（HCQ）双联与MTX、HCQ、来氟米特（LEF）三联均是临床常用的治疗活动性RA的联合用药方案，但尚缺乏头对头研究数据。目的　比较MTX、HCQ双联与MTX、HCQ、LEF三联治疗活动性RA的临床疗效与安全性。方法　选取2017年1月—2019年12月厦门大学附属第一医院和厦门大学附属厦门市仙岳医院风湿免疫科门诊或病房收治的活动性RA患者100例，按照1∶1比例、采用简单随机法分为双联组和三联组，每组50例。双联组患者采用MTX联合HCQ治疗，三联组患者采用MTX联合HCQ及LEF治疗；两组患者均连续治疗24 周。比较两组患者治疗第12、24周美国风湿病协会（ACR）70、ACR50、ACR20、使用非甾体抗炎药（NSAIDs）者所占比例、泼尼松剂量及治疗期间不良反应发生情况。结果　最终纳入疗效评估者88例，其中双联组42例，三联组46例；两组患者治疗第12、24周ACR70、ACR50、ACR20、使用NSAIDs者所占比例、泼尼松剂量比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。最终纳入安全性评价者94例，其中双联组45例，三联组49例；双联组患者严重胃肠道反应发生率高于三联组（P<0.05），而两组患者头晕、丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（<参考范围上限2倍）、过敏性皮炎、高血压、视力下降、口腔溃疡、消瘦发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论　MTX、HCQ双联与MTX、HCQ、LEF三联治疗活动性RA的临床疗效相当，安全性和耐受性均较高，但MTX、HCQ、LEF三联方案有利于减少严重胃肠道反应的发生。

关键词: 关节炎, 类风湿；甲氨蝶呤；羟氯喹；来氟米特；药物疗法, 联合；治疗结果；安全；对比研究

Abstract: Background　Traditionally synthetized disease-modifying antirheumatic drugs are the cornerstone of rheumatoid arthritis（RA）treatment. Methotrexate（MTX）with hydroxychloroquine（HCQ），as well as MTX with HCQ and leflunomide（LEF）are common clinical combination therapies for active RA，but there is lack of head-to-head research. Objective　To compare the clinical efficacy and safety of MTX with HCQ versus MTX with HCQ and LEF in treating active RA. Methods　A total of 100 inpatients and outpatients with active RA were selected from Department of Rheumatology and Immunology，the First Affiliated Hospital of Xiamen University and Xiamen Xianyue Hospital Affiliated to Xiamen University from January 2017 to December 2019，and simply randomized into dual therapy（treated by MTX with HCQ）and triple therapy groups（treated by MTX with HCQ and LEF）in a 1∶1 ratio. The treatment for both groups lasted for 24 consecutive weeks. ACR70，ACR50，and ACR20 responses，proportion of patients using NSAIDs，dose of prednisone at 12 and 24 weeks of treatment，as well as incidence of adverse reactions during treatment were compared between the two groups. Results　A total of 88 patients were involved in efficacy evaluation，including 42 with dual therapy and 46 with triple therapy. Both groups had no significant differences in ACR70，ACR50 and ACR20 responses，proportion of patients using NSAIDs or dose of prednisone at 12 and 24 weeks of treatment（P>0.05）. A total of 94 patients were involved in safety evaluation，including 45 with dual therapy and 49 with triple therapy. The incidence of severe gastrointestinal reactions in dual therapy group was significantly higher than that in triple therapy group（P<0.05），but there was no significant intergroup difference in incidence of dizziness，elevated ALT or AST（less than 2 times the upper limit of the reference range），allergic dermatitis，hypertension，loss of vision，dental ulcer or emaciation（P>0.05）. Conclusion　Both therapies have similar clinical efficacy in treating active RA，with relatively high safety and tolerance，but the triple therapy is more helpful to reduce the risk of severe gastrointestinal reactions.

Key words: Arthritis, rheumatoid；Methotrexate；Hydroxychloroquine；Leflunomide；Drug therapy, combination；Treatment outcome；Safety；Comparative study

陈梅卿,巫斌,刘复安,等. 甲氨蝶呤和羟氯喹双联与甲氨蝶呤和羟氯喹及来氟米特三联治疗活动性类风湿关节炎的临床疗效及安全性：头对头研究[J]. 中国全科医学, 2021, 24(24): 3071-3076. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.442.
CHEN Meiqing,WU Bin,LIU Fuan, et al. Clinical Efficacy and Safety of Methotrexate with Hydroxychloroquine versus Methotrexate with Hydroxychloroquine and Leflunomide in Treating Active Rheumatoid Arthritis：a Head-to-head Comparative Trial　[J]. Chinese General Practice, 2021, 24(24): 3071-3076. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.442.

参考文献

［1］曾小峰，朱松林，谭爱春，等．我国类风湿关节炎疾病负担和生存质量研究的系统评价［J］．中国循证医学杂志，2013，13（3）：300-307．DOI：10.7507/1672-2531.20130052.
［2］MCINNES I B，O'Dell J R.State-of-the art：rheumatoid arthritis［J］．Ann Rheum Dis，2010，69（11）：1898-1906．DOI：10.1136/ard.2010.134684.
［3］O'DELL J R.Treatment of rheumatoid arthritis［M］//FIRESTEIN G S，BUDD R C，GABRIEL S E，et al．Kelley's textbook of rheumatology.9th ed.Philadelphia（PA）：Elsevier，2013：1137-1160.
［4］SINGH J A，SAAG K G，BRIDGES S L Jr，et al．2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis［J］．Arthritis Rheumatol，2016，68（1）：1-26．DOI：10.1002/art.39480.
［5］SMOLEN J S，LANDEWé R，BIJLSMA J，et al．EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs：2016 update［J］．Ann Rheum Dis，2017，766（6）：960-977．DOI：10.1136/annrheumdis-2016-210715.
［6］LAU C S，CHIA F，HARRISON A，et al．APLAR rheumatoid arthritis treatment recommendations［J］．Int J Rheum Dis，2015，187（7）：685-713．DOI：10.1111/1756-185X.12754.
［7］中华医学会风湿病学分会．2018中国类风湿关节炎诊疗指南［J］．中华内科杂志，2018，57（4）：242-251．DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.04.004.
［8］PINCUS T，GIBSON K A，CASTREJóN I.Update on methotrexate as the anchor drug for rheumatoid arthritis［J］．Bull Hosp Jt Dis（2013），71（Suppl 1）：S9-19.
［9］PINCUS T，YAZIEI Y，SOKKA T，et al．Methotrexate the “anchor drug”for the treatment of early rheumatoid arthritis ［J］．Clin Exp Rheumatol，2003，21（5 Suppl 31）：S179-185.
［10］SMOLEN J S，LANDEWé R，BREEDVELD F C，et al．EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease modifying antirheumatic drugs：2013 update［J］．Ann Rheum Dis，2014，73（3）：492-509．DOI：10.1136/annrheumdis-2013-204573.
［11］VISSER K，KATCHAMART W，LOZA E，et al．Multinational evidence based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis：integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative［J］．Ann Rheum Dis，2009，68（7）：1086-1093．DOI：0.1136/ard.2008.094474.
［12］VISSER K，VAN DER HEIJDE D.Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis：a systematic review of the literature［J］．Ann Rheum Dis，2009，68（7）：1094-1099．DOI：10.1136/ard.2008.092668.
［13］WEASELS J A，DE VRIES-BOUWSTRO J K，HEIJMANS B T，et al．Efficacy and toxicity of methotrexate in early rheumatoid arthritis are associated with single-nucleotide polymorphisms in genes coding for folate pathway enzymes［J］．Arthritis Rheum，2006，54（4）：1087-1095．DOI：10.1002/art.21726.
［14］于萍，任立敏，王秀茹，等．甲氨蝶呤在国人类风湿关节炎治疗中不良反应的调查及分析［J］．中华风湿病学杂志，2010，14（8）：550-553．DOI：10.3760/cma.i.issn.1007.7480.2010.08.010.
［15］CHATZIDIONYSIOU K，SFIKAKIS P P.Low rates of remission with methotrexate monotherapy in rheumatoid arthritis：review of randomised controlled trials could point towards a paradigm shift［J］．RMD Open，2019，5（2）：e000993．DOI：10.1136/rmdopen-2019-000993.
［16］EMERY P，BREEDVELD F C，HALL S，et al．Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active，early，moderate to severe rheumatoid arthritis（COMET）：a randomised，double-blind，parallel treatment trial［J］．Lancet，2008，372（9636）：375-382．DOI：10.1016/S0140-6736（08）61000-4.
［17］WESTHOVENS R，ROBLES M，XIMENES A C，et al．Clinical efficacy and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors［J］．Ann Rheum Dis，2009，68（12）：1870-1877．DOI：10.1136/ard.2008.101121.
［18］TAK P P，RIGBY W F，RUBBERT-ROTH A，et al．Inhibition of joint damage and improved clinical outcomes with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis：the IMAGE trial［J］．Ann Rheum Dis，2011，70（1）：39-46．DOI：10.1136/ard.2010.137703.
［19］EMERY P，FLEISCHMANN RM，MORELAND L W，et al．Golimumab，a human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody，injected subcutaneously every four weeks in methotrexate-naive patients with active rheumatoid arthritis：twenty-four-week results of a phase Ⅲ，multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled study of golimumab before methotrexate as first-line therapy for early-onset rheumatoid arthritis［J］．Arthritis Rheum，2009，60（8）：2272-2283．DOI：10.1002/art.24638.
［20］BURMESTER G R，RIGBY W F，VAN VOLLENHOVEN R F，et al．Tocilizumab in early progressive rheumatoid arthritis：FUNCTION，a randomised controlled trial［J］．Ann Rheum Dis，2016，75（6）：1081-1091．DOI：10.1136/annrheumdis-2015-207628.
［21］FLEISCHMANN R，SCHIFF M，VAN DER HEIJDE D，et al．Baricitinib，methotrexate，or combination in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease-modifying antirheumatic drug treatment［J］．Arthritis Rheumatol，2017，69（3）：506-517．DOI：10.1002/art.39953.
［22］ZENUK C.Clearing up potential misconceptions about the treatment of rheumatoid arthritis and the use of methotrexate in combination therapy［J］．Can Pharm J（Ott），2018，151（2）：94-97．DOI：10.1177/1715163518756679.
［23］SCHAPINK L，VAN DEN ENDE C H M，GEVERS L A H A，et al．The effects of methotrexate and hydroxychloroquine combination therapy vs methotrexate monotherapy in early rheumatoid arthritis patients［J］．Rheumatology（Oxford），2019，58（1）：131-134．DOI：10.1093/rheumatology/key275.
［24］CARMICHAEL S J，BEAL J，DAY R O，et al．Combination therapy with methotrexate and hydroxychloroquine for rheumatoid arthritis increases exposure to methotrexate［J］．J Rheumatol，2002，29（10）：2077-2083.
［25］张幼莉，岳嵘，林小军，等．甲氨喋呤与甲氨喋呤联合羟氯喹治疗类风湿性关节炎的临床观察［J］．中国实用内科杂志，2003，23（1）：36-37．DOI：10.3969/j.issn.1005-2194.2003.01.016.
［26］FRIES J F，SINGH G，LENERT L，et al．Aspirin，hydroxychloroquine，and hepatic enzyme abnormalities with methotrexate in rheumatoid arthritis［J］．Arthritis Rheum，1990，33（11）：1611-1619．DOI：10.1002/art.1780331102.
［27］HUANG R Y，PAN H D，WU J Q，et al．Comparison of combination therapy with methotrexate and sinomenine or leflunomide for active rheumatoid arthritis：a randomized controlled clinical trial［J］．Phytomedicine，2019，57：403-410．DOI：10.1016/j.phymed.2018.12.030.
［28］WANG L，MA L，LIN Y，et al．Leflunomide increases hepatic exposure to methotrexate and its metabolite by differentially regulating multidrug resistance-associated protein Mrp2/3/4 transporters via peroxisome proliferator-activated receptor α activation［J］．Mol Pharmacol，2018，93（6）：563-574．DOI：10.1124/mol.117.110593.

[1]	刘煜, 岳婷, 杨东宇, 赵中亭, 杨吉勃, 朱田田. 自噬在类风湿关节炎发病机制中的研究进展[J]. 中国全科医学, 2023, 26(29): 3710-3714.
[2]	包易如, 包寿乾, 张朝晖, 张银川. 以腰膝痛、腹胀便秘为首发症状的一例先天性聋哑症破伤风感染案例报道并文献复习[J]. 中国全科医学, 2023, 26(24): 3074-3078.
[3]	朱丹萌, 黄玉莹, 罗统安, 贺长源, 陈日兰. 刺血疗法结合壮医药线点灸对急性痛风性关节炎大鼠TLRs/MyD88信号通路的影响[J]. 中国全科医学, 2023, 26(20): 2525-2531.
[4]	郭天赐, 陈继鑫, 余伟杰, 刘爱峰. 人工智能在骨关节炎诊疗中的应用进展[J]. 中国全科医学, 2023, 26(19): 2428-2433.
[5]	凯依塞尔·阿布都克力木, 李磊, 杨晓凯, 任军, 刘帅. 术前颈椎椎体CT值与颈椎前路椎间盘切除融合术后邻近椎间隙高度变化的相关性研究[J]. 中国全科医学, 2023, 26(09): 1125-1130.
[6]	韩思宇, 李多多, 蔡美玲, 于长禾. 中医宫廷理筋术手法与现代关节松动术手法干预膝骨关节炎的比较研究[J]. 中国全科医学, 2023, 26(02): 210-219.
[7]	牟利民, 张文豪, 张思平, 覃祺, 韩明展, 陈万吉, 冉建. 绝经后女性退变性膝骨关节炎疼痛与性激素水平及关节液炎性因子的相关性研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(29): 3652-3657.
[8]	刘茜, 邱梦思, 张含之, 张立智, 江容安, 钱洁, 傅喆暾, 于海燕, 刘晓东, 于德华. 基于信息化的社区骨关节炎患者多学科管理模式构建及应用研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(25): 3171-3177.
[9]	刘茜, 张含之, 邱梦思, 于德华. 社区骨关节炎管理现状和策略的系统综述[J]. 中国全科医学, 2022, 25(25): 3157-3164.
[10]	邱梦思, 刘茜, 张含之, 田久鹏, 张立智, 于德华. 社区骨关节炎患者的疾病认知与行为特点及就诊行为的影响因素：一项混合方法学研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(25): 3165-3170.
[11]	肖凡妮, 青玉凤, 张全波. JAK/STAT信号通路在风湿免疫性疾病中作用的研究进展[J]. 中国全科医学, 2022, 25(17): 2159-2164.
[12]	张金焕，陈伊镕，兰凯，胡梨雨，于海波. 不同针灸疗法治疗急性痛风性关节炎的有效率和对血尿酸及疼痛影响的网状Meta分析[J]. 中国全科医学, 2021, 24(8): 1001-1010.
[13]	魏戌, 韩涛, 孙凯, 陈忻, 银河, 朱立国. 中医药防治骨与关节退行性疾病的优势、关键问题及研究策略[J]. 中国全科医学, 2021, 24(35): 4421-4426.
[14]	许成燕，陈国蓉，李言，陈军香，王教明，李丽秋. 社区骨关节炎中西医结合标准化防治流程开发：以颛桥社区卫生服务中心为例[J]. 中国全科医学, 2021, 24(28): 3560-3570.
[15]	陈绍华，王沁筠，吴昌桂，赵啸，徐浩，施杞，梁倩倩. 当归拈痛汤治疗急性痛风性关节炎疗效和作用机制的小鼠实验研究[J]. 中国全科医学, 2021, 24(24): 3116-3121.